Estudio del efecto del ácido graso de diseño LP226 en un modelo murino transgénico de la enfermedad de Alzheimer (5XFAD)

Abstract

[spa] La Enfermedad de Alzheimer (EA) es el desorden neurodegenerativo más común durante el envejecimiento y para el que aún no se dispone de una terapia efectiva. La alta incidencia de la EA en individuos de edad avanzada, junto con el aumento progresivo de la expectativa de vida actual y el envejecimiento progresivo de la población, convierten a esta enfermedad en uno de los problemas sociosanitarios más importantes de nuestra época. Sin embargo, la etiología de esta enfermedad (probablemente multifactorial) sigue sin ser conocida. En los últimos años se ha relacionado el desarrollo de la enfermedad con alteraciones lipídicas, como el aumento de los niveles de colesterol y esfingomielina, o el descenso de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) omega-3, como el ácido docosahexaenoico (DHA). En este sentido, los tratamientos con DHA en modelos animales de la EA han sido muy prometedores. Sin embargo, los ensayos clínicos con DHA en humanos afectados por la EA han resultado poco concluyentes respecto a su eficacia farmacológica. Cabe indicar que recientemente se ha descrito la importancia de los derivados hidroxilados naturales del DHA, como las neuroprotectinas, en la acción que ejerce el DHA en el sistema nervioso, ya que estas neuroprotectinas actúan directamente como lípidos bioactivos. En base a todo esto, en este trabajo se presenta el LP226, un ácido graso hidroxilado sintético estructuralmente análogo al DHA, que persigue restaurar la homeostasis lipídica cerebral para el tratamiento de la EA. Tras comprobar la seguridad del tratamiento agudo con LP226 en pez cebra y ratones, se estableció una dosis terapéutica segura y efectiva para el tratamiento crónico de ratones modelo de EA (5XFAD). La administración de LP226 en ratones 5XFAD permitió obtener una prueba de concepto del efecto neuroprotector del LP226, al revertir la pérdida de memoria espacial que experimentan los animales 5XFAD. A nivel molecular, el tratamiento con LP226 dio lugar a un aumento en las especies de fosfatidiletanolamina (PE) con PUFAs de cadena larga en el cerebro de los ratones 5XFAD. Estos cambios lipídicos se acompañaron de un descenso en la producción del fragmento C99 y del péptido β-amiloide (Aβ). Los cambios en el procesamiento amiloidogénico de APP vienen dados por la modulación de la actividad β-secretasa, presumiblemente debido a los cambios lipídicos de las membranas cerebrales. En paralelo, el tratamiento con LP226 dio lugar a una reducción de la pérdida sináptica y de la muerte neuronal, así como a una restitución de la proliferación neuronal adulta en el hipocampo en los mismos animales. En definitiva, estos cambios explicarían la recuperación de la memoria espacial que experimentaron los animales 5XFAD tras el tratamiento con LP226. En conclusión, en este trabajo se demuestra la seguridad y eficacia del LP226, así como su potencial terapéutico en la EA. La variedad de efectos que ejerce el tratamiento con LP226 sobre los eventos neuropatológicos que acontecen en la EA lo sitúan como un buen candidato para el tratamiento de esta enfermedad, a la vez que sugiere que la hidroxilación de moléculas lipídicas sería una buena estrategia en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

[cat] La malaltia d’Alzheimer (MA) és el desordre neurodegeneratiu més comú durant l’envelliment, per al qual encara no es disposa d’una teràpia efectiva. L'alta incidència de l’Alzheimer en individus d'edat avançada, juntament amb l'augment progressiu de l'expectativa de vida actual i l'envelliment progressiu de la població, converteixen aquesta malaltia en un dels problemes sociosanitaris més importants de la nostra època. Malgrat això, l'etiologia d'aquesta malaltia (probablement multifactorial), segueix essent desconeguda. En els últims anys s'ha relacionat el desenvolupament de la MA amb alteracions lipídiques, com l'augment dels nivells de colesterol i esfingomielina o el descens dels nivells d'àcids grassos poliinsaturats (PUFAs) omega-3, com l’àcid docosahexaenoic (DHA). En aquest sentit, els tractaments amb DHA en models animals de la MA han estat molt prometedors, encara que els assajos clínics amb DHA en humans afectats per la MA han resultat poc concloents respecte a la seva eficàcia farmacològica. Cal remarcar que recentment s’ha descrit la importància dels derivats hidroxilats naturals del DHA, com les neuroprotectines, en l'acció que exerceix el DHA en el sistema nerviós, ja que les neuroprotectines actuen directament com a lípids bioactius. En base a tot això, en aquest treball es presenta el LP226, un àcid gras hidroxilat sintètic, estructuralment anàleg al DHA, que pretén restaurar la homeòstasi lipídica cerebral per al tractament de la MA. Un cop comprovada la seguretat del tractament agut amb LP226 en peix zebra i ratolins es va establir una dosis terapèutica segura i efectiva per al tractament crònic de ratolins model de la MA (5XFAD). L’administració de LP226 a ratolins 5XFAD permeté obtenir una prova de concepte de l’efecte neuroprotector del LP226 al revertir la pèrdua de memòria espacial que experimenten els animals 5XFAD. A nivell molecular, el tractament amb LP226 donà lloc un augment de les espècies d‘etanolamina amb PUFAs de cadena llarga al cervell dels ratolins 5XFAD. Aquests canvis lipídics es van acompanyar d'un descens en la producció del fragment C99 i del pèptid β-amiloide (Aβ). Els canvis en el processament amiloidogènic d'APP venen donats per la modulació de l'activitat β-secretasa, presumiblement a causa dels canvis lipídics de les membranes cerebrals. De forma paral·lela, el tractament amb LP226 donà lloc a una reducció de la pèrdua sinàptica i de la mort neuronal, així com a una restitució de la proliferació neuronal adulta en l'hipocamp del mateixos animals. Aquests canvis explicarien la recuperació de la memòria espacial que van experimentar els animals 5XFAD després del tractament amb LP226. Per concloure, en aquest treball es demostra la seguretat i eficàcia del LP226, així com el seu potencial terapèutic en la MA. La varietat d'efectes que exerceix el tractament amb LP226 sobre els esdeveniments neuropatològics que esdevenen en aquesta malaltia el situen com un bon candidat per al tractament d'aquesta malaltia, alhora que suggereix que la hidroxilació de molècules lipídiques seria una bona estratègia en el desenvolupament de fàrmacs per al tractament de malalties neurodegeneratives.

[eng] Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder during aging. However, no effective therapy is available for its treatment yet. The high incidence of AD in elderly individuals, together with the progressive increase of the current life expectancy and the progressive aging of the population, make this disease one of the most important socio-sanitary problems of our time. However, the etiology of this disease (probably multifactorial) remains unknown. Recently, the development of the disease has been linked to lipid alterations, such as increased levels of cholesterol and sphingomyelin, or a decrease in levels of omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs), such as docosahexaenoic acid (DHA). In this sense, treatments with DHA in animal models of AD have been very promising. However, DHA clinical trials in humans affected by AD have been inconclusive regarding its pharmacological efficacy. It is noteworthy the importance of natural hydroxylated derivatives of DHA, such as neuroprotectins, has recently been described as part of the effect of DHA on the nervous system, since these neuroprotectins act directly as bioactive lipids. According to that, in this work it is presented the LP226, a synthetic hydroxylated fatty acid structurally analogous to DHA, which seeks to restore cerebral lipid homeostasis as a treatment for AD. After confirming the safety of acute treatment with LP226 in zebrafish and mice, a safe and effective therapeutic dose was established for the chronic treatment of a mice model of AD (5XFAD). The administration of LP226 in 5XFAD mice enabled a proof of concept of the neuroprotective effect of LP226 as reveal by the capacity of LP226 to reverse the spatial memory loss experienced by 5XFAD animals. At a molecular level, treatment with LP226 resulted in an increase in phosphatidylethanolamine species with long chain PUFAs in the brains of 5XFAD mice. These lipid changes were accompanied by a decrease in the production of the C99 fragment and the β-amyloid peptide (Aβ). Changes in the amyloidogenic processing of APP are given by the modulation of β-secretase activity, presumably due to lipid changes in the cerebral membranes. In parallel, treatment with LP226 resulted in a reduction of synaptic loss and neuronal death as well as a restoration of adult neuronal proliferation in the hippocampus in the same animals. Finally, these changes would explain the recovery of spatial memory experienced by 5XFAD animals after treatment with LP226. In conclusion, in this work it has been demonstrated the efficacy and safety of LP226, as well as its therapeutic potential in AD. The variety of effects of LP226 treatment on the neuropathological events that occur in AD places it as a good candidate for the treatment of this disease, while suggesting that the hydroxylation of lipid molecules would be a good strategy in the development of drugs for the treatment of neurodegenerative diseases.