dc.contributor.author |
Sastre Tenreiro, Sebastián
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dc.date |
2017 |
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dc.date.accessioned |
2019-02-06T08:56:35Z |
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dc.date.available |
2019-02-06T08:56:35Z |
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dc.date.issued |
2019-02-06 |
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dc.identifier.uri |
http://hdl.handle.net/11201/148933 |
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dc.description.abstract |
[spa] Se conocen con el nombre de reacciones de glicación, las reacciones que transcurren sin
control enzimático entre los grupos amina de las biomoléculas y los grupos carbonilo de
azúcares reductores, como por ejemplo la glucosa. Los procesos de glicación se han
relacionado con diabetes, envejecimiento, Alzheimer y Parkinson. Estas reacciones
modifican preferentemente los residuos lisina y arginina de las proteínas. Sin embargo,
no todos estos residuos se glican homogéneamente y uno de los objetivos de esta tesis es
investigar si el pKa de estos residuos está relacionado con la tendencia a sufrir reacciones
de glicación.
Se ha calculado el pKa de moléculas orgánicas con grupos funcionales ácido base
comunes empleando una reacción isodésmica y se ha determinado que dicha metodología
ofrece ventajas significativas con respecto a los ciclos termodinámicos. Esta misma
metodología se ha empleado para el cálculo de pKas de aminoácidos y péptidos. En este
caso la reacción isodésmica proporciona resultados precisos para los pKas de los grupos
-carboxílico, -amino y cadenas laterales de aminoácidos y péptidos, con desviaciones
absolutas medias (MADs) de 1 unidad o inferior. Esta metodología es una alternativa
viable a los ciclos termodinámicos ya que no considera estas especies en fase gas.
Se ha empleado una metodología alternativa al cálculo de pKas, DFT conceptual,
para evaluar la acidez y reactividad frente a la glicación de diferentes residuos lisina en
péptidos del tipo K(A)nK. Se han empleado los funcionales de la familia Minnesota M11,
M11L, MN12L, MN12SX, N12 y N12SX para el cálculo de diferentes descriptores de
reactividad. En particular se ha observado que el descriptor dual condensado y las
funciones de Parr permiten predecir cualitativamente los sitios reactivos preferentes de
glicación y protonación y proporcionan una explicación sólida de la reactividad de estas
moléculas.
Los productos de glicación pueden degradarse a los denominados AGEs
(Advanced Glycation End-Products) por efecto de especies radicales reactivas de oxígeno
(ROS), entre otros agentes. Una de las vías de inhibición de formación de AGEs se basa
en la administración de moléculas con capacidad antioxidante que eliminan ROS del
organismo. En esta tesis se estudia la capacidad antioxidante de la tiamina. Dado que esta
molécula también presenta reactividad ácido-base, se ha calculado la capacidad
antioxidante de cada uno de los estados de protonación posibles. Por otra parte, se ha
empleado la metodología indicada anteriormente para determinar la abundancia relativa de cada uno de dichos estados de protonación. A partir de la reactividad de cada estado
de protonación y de su fracción molar, se ha podido estimar la capacidad antioxidante
global en función del pH del medio. Los resultados indican que la tiamina elimina
eficazmente el radical •OCH3 independientemente del pH del medio según los
mecanismos HAT (Hydrogen Atom Transfer) y RAF (Radical Adduct Formation). Sin
embargo, la capacidad de eliminación de radicales peroxilo no es tan buena. Destaca que
la actividad macroscópica de la tiamina se debe a especies no mayoritarias que presentan
excepcionales constantes de reacción microscópicas. |
ca |
dc.description.abstract |
[cat] ontrol enzimàtic entre els grups amina de les biomolècules i els grups carbonil de sucres
reductors, com per exemple la glucosa. Els processos de glicació s’han relacionat amb la
diabetis, envelliment, Alzheimer i Parkinson. Les reaccions de glicació no enzimàtica
modifiquen preferentment els residus lisina i arginina de les proteïnes. Però, no tots
aquests residus es gliquen homogèniament i un dels objectius d’aquesta tesis és investigar
si el pKa d’aquests residus està relacionat amb la tendència a sofrir reaccions de glicació.
S’ha calculat el pKa de molècules orgàniques amb grups funcionals àcid-base
comuns fent ús de la reacció isodèsmica i s’ha determinat que l’esmentada metodologia
mostra avantatges significatives respecte als cicles termodinàmics. Aquesta mateixa
metodologia s’ha usat pel càlcul de pKas d’aminoàcids i pèptids. En aquest cas, la reacció
isodésmica proporciona resultats precisos per els pKas dels grups -carboxílic, -amino
i cadenes laterals d’aminoàcids i pèptids, amb desviacions absolutes mitjanes (MADs)
d’una unitat o inferior. Aquesta metodologia representa una alternativa viable als cicles
termodinàmics ja que no es consideren aquestes espècies en fase gas.
També s’ha fet ús d’una metodologia alternativa al càlcul de pKas, DFT
conceptual, per avaluar l’acidesa i la reactivitat en front de la glicació de diferents residus
lisina en pèptids del tipus K(A)nK. A partir dels funcionals de la família Minnesota M11,
M11L, MN12L, MN12SX, N12 i N12SX s’han calculat diferents descriptors de
reactivitat. En particular s’ha observat que el descriptor dual condensat i les funcions de
Parr prediuen qualitativament els llocs reactius preferencials de glicació i protonació, i
proporcionen una explicació sòlida de la reactivitat d’aquestes molècules.
Els productes de glicació es poden degradar als denominats AGEs (Advanced
Glycation End-Products) degut a espècies radicalàries reactives d’oxigen (ROS), entre
d’altres agents. Una de les vies d’inhibició de la formació d’AGEs es basa en
l’administració de molècules amb capacitat antioxidant que eliminen ROS de
l’organisme. A aquesta tesis s’ha estudiat la capacitat antioxidant de la tiamina. Donat
que aquesta molècula també presenta reactivitat àcid-base, s’ha calculat la capacitat
antioxidant de cada un dels estats de protonació possibles. Per altra banda, s’ha fet ús de
la metodologia indicada anteriorment per a determinar l’abundància relativa de cada un
d’aquests estats de protonació. A partir de la reactivitat de cada estat de protonació i de
la seva fracció molar, s’ha pogut estimar la capacitat antioxidant global en funció del pH
del medi. Els resultats indiquen que la tiamina elimina eficaçment el radical •OCH3, independentment del pH del medi, amb els mecanismes HAT (Hydrogen Atom Transfer)
i RAF (Radical Adduct Formation). Així i tot, la capacitat d’eliminació de radicals peroxil
no és tan bona. Finalment, es destaca que l’activitat macroscòpica de la tiamina es deguda
a espècies no majoritàries que presenten excepcionals constants de reacció
microscòpiques. |
ca |
dc.description.abstract |
[eng] Non-enzymatic reactions between amino groups of biomolecules and carbonyl groups of
reducing sugars, like glucose, are known as glycation reactions. Glycation processes have
been linked with diabetes, ageing, Alzheimer´s and Parkinson´s diseases. These reactions
preferentially modify lysine and arginine protein residues. However, the residues are not
homogenously glycated and one objective of this thesis is whether the pKa of these
residues is related with the inclination to undergo glycation reactions.
The pKa of organic molecules with acid-base functional groups has been
calculated by employing an isodesmic reaction. It has been determined that this
methodology offers significant advantages with respect to thermodynamic cycles. The
same methodology has been used for the pKa calculation of amino acids and peptides. In
this case, the isodesmic reaction yields precise results for the pKa of the -carboxylic, -
amino and sidechain groups of amino acids and peptides, with mean absolute deviations
(MADs) of 1 unit or less. This methodology is a viable alternative to thermodynamic
cycles because it does not consider these species in gas phase.
An alternative methodology to the pKa calculations, conceptual DFT, has been
used for the evaluation the acidity and reactivity against glycation of different lysine
residues in K(A)nK peptides. The functionals M11, M11L, MN12L, MN12SX, N12 and
N12SX of the Minnesota family have been used for the calculation of different reactivity
descriptors. In particular, it has been observed that the condensed dual descriptor and the
Parr functions allow the qualitative prediction of the preferential reactive sites for
glycation and protonation and give a solid explanation of the reactivity of these
molecules.
Glycation products can degrade to AGEs (Advanced Glycation End-Products)
by the effect of reactive oxygen species (ROS), among other agents. One of the inhibition
routes to the AGEs formation is based on the administration of molecules with antioxidant
capacity that scavenge ROS from the organism. In this thesis tiamine’s antioxidant
capacity is studied. Since this molecule also exhibits acid base reactivity, the antioxidant
capacity of each possible protonation state has been studied. On the other hand, the
methodology mentioned above has been used to determine the relative abundance of each
such protonation states- From the reactivity and molar fraction of each protonation state,
the global antioxidant capacity has been calculated as a function of the environment pH.
The results indicate that tiamine scavenges the radical •OCH3 efficiently and independently of the environment´s pH via the HAT (Hydrogen Atom Transfer) and RAF
(Radical Adduct Formation) mechanisms. However, the capacity for scavenging peroxyl
radicals is not as good. It is worth mentioning that tiamine’s macroscopic activity is due
to non-majoritarian species that show exceptional microscopic reaction constants. |
ca |
dc.format |
application/pdf |
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dc.format.extent |
172 |
ca |
dc.language.iso |
spa |
ca |
dc.publisher |
Universitat de les Illes Balears |
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dc.rights |
all rights reserved |
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dc.rights |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
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dc.title |
Cálculo del PKa a partir de la reacción isodésmica. Aplicación al estudio de la glicación proteica |
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dc.type |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
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dc.type |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
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dc.subject.udc |
54 - Química |
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dc.subject.udc |
542 - Química pràctica de laboratori. Química preparativa i experimental |
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dc.subject.ac |
Ciencia y Tecnología Química |
ca |
dc.contributor.director |
Frau Munar, Joan
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dc.contributor.director |
Casasnovas Perera, Rodrigo
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