Influencia del metabolismo de la Vitamina D en la respuesta a agentes eritropoyéticos en pacientes en hemodiálisis

Abstract

[spa] Introducción La anemia y las alteraciones del metabolismo óseo mineral en la enfermedad renal crónica (AOM-ERC), son comorbilidades frecuentes en hemodiálisis. El tratamiento se sustenta en el uso de suplementos de hierro y agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) y de los análogos de vitamina D, respectivamente. El uso de paricalcitol (análogo de vitamina D), ha mostrado beneficios sobre diversos marcadores pro-inflamatorios y un mejor perfil sobre los niveles de calcio plasmático. La influencia positiva del uso de vitamina D sobre la respuesta eritropoyética (RE) en estos pacientes ha sido descrita; pero los mecanismos implicados, no han sido evaluados. Objetivos 1) Determinar la influencia de los niveles de 25-hidroxicolecalciferol (25 VD) y 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25 VD) y del uso de paricalcitol en la RE. 2) Determinar las dosis adecuadas de paricalcitol y las potenciales diferencias en comparación al calcitriol sobre las necesidades de AEE. Metodología Se realizaron dos tipos estudios: 1) Un análisis post-hoc con datos obtenidos del ensayo clínico aleatorizado MIR-EPO, en el que se incluyeron pacientes en hemodiálisis, en tratamiento con epoeti-na- y niveles estables de hemoglobina (Hb). Se evaluaron los niveles de 25 VD, Vitamina D y respuesta eritropoyética 1,25 VD y la influencia de sus cambios en la RE. Se analizó la influencia del pari-calcitol sobre la interleuquina-6 (IL-6), hepcidina, klotho soluble y los niveles de eritropoyetina (EPO) plasmáticos. 2) Dos estudios de corte transversal que evaluaron las dosis de paricalcitol asociadas a una adecuada RE y las potenciales diferencias entre el uso de calcitriol o parical-citol sobre las necesidades de AEE. Se realizó un estudio unicéntrico (se analiza-ron 58 pacientes) y otro multicéntrico (se analizaron 183 pacientes), para evaluar ambos objetivos respectivamente. Se evaluó la RE mediante la determinación de: parámetros del metabolismo férri-co, necesidades de suplementos de hierro y de AEE. Resultados 1) El análisis post-hoc de datos obtenidos de ensayo clínico aleatorizado MIR-EPO, incluyó 31 pacientes. Se definió al periodo entre los meses 0 y 3 como periodo de titulación de dosis, y del mes 3 al 6 como periodo de evaluación. Los niveles me-dios de 25 VD basales fueron de 24 y de 25 ng/ml al final de estudio. Ese aumento se asoció a una disminución significativa de los niveles de ferritina, también a un aumento de los niveles de 1,25 VD y estos a su vez a una disminución de los valo-res de Hb. De los 31 pacientes, 8 no recibieron paricalcitol. En el grupo que recibió paricalcitol, se apreció una disminución significativa de las dosis de AEE, menores niveles medios de IL-6 y mayores de hepcidina, klotho soluble y un aumento en las concentraciones de EPO. 2) Estudios observacionales. Se incluyeron 46 y 92 pacientes respectivamente Los niveles medios de Hb, PTHi, índice de saturación de transferrina y los de ferritina en ambos estudios eran compatibles con los recomendados por las guías. Las dosis Vitamina D y respuesta eritropoyética de epoetina- fueron de 4500 y 4000 UI/semana en ambos estudios respectivamen-te. Las dosis de paricalcitol entre los 5 y 10 g/semana se asociaron a la mejor RE y precisaron menores dosis de AEE en comparación al grupo que recibió calcitriol. Conclusiones Los niveles de 25VD recomendados en las guías, no parecen asociarse a beneficios sobre las necesidades de AEE, ni sobre otros marcadores de la RE en los pacientes en hemodiálisis. El uso de paricalcitol mostró una influencia positiva sobre las necesidades de AEE, mejorando la utilización del hierro por mecanismos asociados a un mejor perfil sobre los niveles de IL-6, hepcidina, klotho soluble y por la elevación de los niveles de EPO; así como se asoció a menores niveles de AEE en comparación con el uso de calcitriol.

[eng] Introduction Anemic syndrome and the chronic kidney disease-mineral and bone disorders are common in hemodialysis patients. Iron supplements, erythropoiesis stimulating agents (ESA) and vitamin D (VD) analogs are needed for the control. The influence of vitamin D on the erythropoietic response has been reported, but the underlying mechanisms, remains unclear. Aims 1) To determine the influence of 25 VD and 1,25 VD and the use of paricalcitol on the erythropoietic response. 2) To determine the optimal paricalcitol dosage and the potential differences in comparison with the calcitriol on the ESA needs. Methodology Two different studies were conducted 1) A post-hoc analysis of the MIR-EPO study. 31 patients were included (23 un-der paricalcitol). The 25 VD and 1,25 VD levels were determined. The influences of their variation and the paricalcitol use of the erythropoietic response were eval-uated. Novel markers associated with anemia were assessed too. 2) Two crosses sectional studies: A single-center (58 patients screened) and other multicentric study (183 patients screened) were conducted to determine the opti- Vitamina D y respuesta eritropoyética mal paricalcitol dosages, and the potential differences in comparison with patients under calcitriol. Results 1) A non-significant increase in 25 VD levels was observed (24 ng/ml and 25 ng/ml, baseline and month 6, respectively). Such changes were associated with a de-crease in serum ferritin, and with an increase in 1,25 VD levels. The increase in 1,25 VD correlated with a reduction in Hb values. Those receiving paricalcitol needed lower ESA doses and was related to IL-6, and hepcidine changes. Soluble klotho levels were higher and plasma EPO levels increased in this group. 2) Observational studies. Up to 46 and 92 patients were respectively included; pari-calcitol dosages between 5 and 10g/week were associated with an improved erythropoietic response and lower ESA doses in comparison with those receiving calcitriol. Conclusions The 25 VD levels recommended do not seem to be related to benefits in the erythropoietic response in hemodialysis patients. Paricalcitol showed a positive influence on the ESA needs, by improving the iron utilization and for the elevation of EPO levels. Our data suggest differences in comparison with calcitriol.

[cat] La influència positiva entre l’ús dels anàlegs de vitamina D sobre la resposta eritro-poiètica als pacients en diàlisi, ha estat descrita; no obstant els mecanismes relacionats amb aquest potencial benefici, les dosis de paricalcitol associades a aquests beneficis i les possibles diferències entre diferents anàlegs sintètics de vitamina no han estat ava-luats. Objectius Determinar la influència dels nivells de 25 hidroxicolecalciferol (25VD), els de 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25VD) y d l’ús del paricalcitol sobre la resposta eritropoièti-ca y la influència de l’ús del paricalcitol. Determinar les dosis adequades de paricalci-tol i avaluar les potencials diferències entre el calcitriol i el paricalcitol. Mètodes Es va realitzar estudi post-hoc de l’assaig clínic MIR-EPO, dissenyat inicialment per a valorar l’eficàcia de dos AEE diferents sobre l’estabilitat dels nivells d’hemoglobina (Hb) en pacients en hemodiàlisis. En aquest sub-anàlisis s’avaluaren els nivells de 25VD, 1,25 VD i la influència de la variació dels mateixos en la resposta eritropoièti-ca. Es va analitzar també la influència de l’ús de paricalcitolsobre marcadors emer-gents associats a l’anèmia renal. Es van realitzar dos estudis de tall transversal; un d’ells per avaluar les dosis de Pari-calcitol associades a una resposta eritropoiètica adequada i finalment un altre per a determinar diferències entre l’ús de calcitriol o paricalcitol sobre les necessitats d’AEE. Vitamina D y respuesta eritropoyética Resultats Es va realitzar un anàlisis post-hoc de 31 pacients. Es va definir el període comprès entre els mesos 0 i 3 com a període de titulació de dosis, mentre que el període del mes 3 al 6 com a fase d’avaluació. Els nivells mitjans de 25 VD basals van ser de 24ng/dl i de 25ng/ml al final de l’estudi. Aquests canvis es van associar de manera significativa a una disminució dels nivells de ferritina plasmàtica. També a un augment dels nivells d’1’25 VD i aquests a la vegada amb una disminució dels valors d’Hb. 8 no van rebre paricalcitol. Al grup que en va rebre, es va percebre una disminució significativa de la dosis d’AEE, menors nivells mitjans de IL-6 i nivells més alts d’hepcidina, klotho-s i un increment dels nivells d’EPO plasmàtica. Les dosis de paricalcitol compreses entre els 5 i els 10 mg/semana es van associar a la millor resposta eritropoiètica. Aquells pacients tractats amb paricalcitol van necessitar menys dosis d’AEE comparant amb el grup que va rebre calcitriol. Conclusions Els nivells de 25VD recomanats a les guies no sembla associar-se als beneficis sobre la resposta eritropoiètica als pacients en hemodiàlisis. L’ús de paricalcitol va mostrar influència positiva sobre les necessitats d’AEE, millorant la utilització del ferro pels mecanismes associats a un millor perfil sobre els nivells de IL-6, hepcidina, Klotho i per l’ascens espontani dels nivells d’EPO. L’ús de paricalcitol es va associar a la utilització de menors nivells d’AEE en compa-ració amb els que rebien calcitriol.