Inverse methods to estimate synaptic conductances with emphasis on non--smooth dynamical systems

Abstract

[cat] Aquesta tesi té com a finalitat contribuir en els àmbits científics de la neurociència matemàtica i computacional i del sistemes dinàmics. El principal problema que es vol tractar és el de l'estimació del curs temporal de les conductàncies sinàptiques a la qual una neurona està sotmesa, tot i que també tractem diferents qüestions sobre sistemes dinàmics i altres aspectes purament computacionals. Per tractar el problema de l'estimació, utilitzem models minimals que descriuen la dinàmica d'una sola neurona, els quals són estudiats emprant diferents tècniques sobre sistemes "slow-fast", equacions diferencials estocàstiques i models no diferenciables. La quantitat d'informació que una sola neurona rep és rellevant a l'hora d'intentar determinar la connectivitat cerebral. No obstant això, el seu transcurs temporal no es pot extreure directament dels experiments, per la qual cosa es necessiten mètodes inversos per a estimar conductàncies a partir d'enregistraments factibles (com ara el potencial de membrana de la neurona). En la literatura, trobem diferents mètodes basats en processos d'inferència estocàstica i determinista. Tots els mètodes existents, tant experimentals com teòrics, presenten algunes deficiències importants: (a) suposicions errònies sobre relacions lineals entre el corrent d'entrada i el voltatge de sortida, les quals són sovint deduïdes després d'aplicar tècniques de filtratge que no poden eliminar completament els efectes no-lineals presents; i (b) la necessitat d'utilitzar més d'un enregistrament, fet que obliga a assumir la mateixa connectivitat funcional en dos experiments diferents. Aquests aspectes converteixen aquest tema en un desafiament no trivial per a la neurociència. Ignorar aquests obstacles pot portar-nos a grans errors en les estimacions, especialment, tal com s'ha vist en publicacions recents, en les regions de "spikes". Al Capítol principal d’aquesta tesi (Capítol 5) veiem que els problemes derivats dels efectes no-lineals s'estenen també en les zones de no “spikes" quan es tracta amb traces de voltatges obtigudes sota la presència de corrents iònics actius en aquestes regions. En aquestes condicions, proporcionem nous mètodes per a millorar les estimacions de les conductàncies sinàptiques. Aquests mètodes, des dels punts de vista determinista i estocàstic, depenen de models que descriuen la dinàmica "subthreshold" i estan basats en no-linealitats. El mètode determinista aprofita la naturalesa "slow-fast" de l'activitat neuronal i proporciona excel·lents estimacions en experiments in sillico. Per tal de considerar el renou present en les dades experimentals, el mètode anterior s'ha estès a un mètode estocàstic, en el qual construïm un estimador ad hoc de màxima versemblança per al model no-lineal. Finalment, també proporcionem una prova de concepte d'un mètode d'estimació general determinista per a realitzar estimacions en la zona de "spikes"; en aquest cas, aprofitem tècniques dels sistemes lineals a trossos per a deduir relacions no-lineals d'entrada/sortida, que permeten l'estimació dels paràmetres sinàptics mitjançant la resolució d'equacions no-lineals. Els resultats anteriors es complementen amb dues immersions a dos aspectes més formatius en el marc científic descrit anteriorment. A Capítol 3, realitzem un estudi teòric/analític sobre sistemes diferencials lineals a trossos, de dinàmica "slow-fast" i n-dimensionals, on demostrem un teorema semblant al Teorema de Fenichel i l'existència i ubicació dels canards maximals. Al Capítol 4, implementem una xarxa neuronal complexa que descriu l'alternança d'estats d'alta i baixa activitat observats en el còrtex visual, la qual utilitzem també com a punt de referència per a obtenir perfils de conductàncies sinàptiques realistes, en diferents neurones i per a diferents condicions de plasticitat en la xarxa. Aquestes traces de conductàncies poden ser emprades com a base de dades in sillico per a comprovar els nostres mètodes d'estimació. Aquesta tesi és complementa de tres capítols més: dos capítols inicials amb la introducció i conceptes bàsics; i un capítol final amb les conclusions i treball futur.

[eng] This thesis aims at contributing in the scientific fields of mathematical and computational neuroscience and dynamical systems. The main problem we address is the estimation of the time-course of synaptic conductances impinging on a neuron, but we also treat different related questions on dynamical systems and computational aspects. We tackle this estimation problem by using minimal models of single cell dynamics and studying them by means of different techniques for slow-fast dynamics, stochastic differential equations and non-smooth models. The quantity of information that a single neuron is receiving is a relevant aspect when trying to unveil brain's connectivity. However, the time course of synaptic conductances cannot be extracted in a direct way from experiments and, therefore, inverse methods to estimate them from feasible recordings (like the neuron's membrane potential) become necessary. Both methods using stochastic and deterministic inference ideas have been proposed, but all the approaches provided in the literature, both experimental and theoretical, present some main shortcomings: (a) wrong assumptions of linear relationships between input current and output voltage, often inferred after filtering techniques that do not get completely rid of nonlinear effects; and, (b) the need of using more than one recording, thus forcing to assume the same functional connectivity in two different experiments. Thus, it becomes a non-trivial challenge for neuroscience. Ignoring these obstacles sometimes leads to huge misestimations, specially in spiking regimes, as it has been shown in recent publications. In the main chapter of this thesis, Chapter 5, we also describe the problems derived from nonlinear effects when dealing even with voltage traces obtained in the subthreshold regime, and we give new methods to improve the estimations of synaptic conductances when ionic currents are active in this regime. The methods proposed here, both deterministic and stochastic, rely on nonlinear basic models for subthreshold activity. The deterministic method takes advantage of the slow-fast nature of the activity and provides excellent estimations in in sillico experiments. To account for noise present in experimental data, we extend the method to a stochastic paradigm in which we build up an ad hoc maximum likelihood estimation for a nonlinear model. Finally, we also provide a proof-of-concept of a general deterministic approach to deal with estimations in spiking regimes; in this case, we take advantage of techniques from piecewise linear systems to derive nonlinear input/output relationships that allow the estimation of synaptic parameters by solving nonlinear equations. The results of the main core of the thesis are complemented with two immersions on two formative aspects within the scientific framework described above. On one hand, in Chapter 3, a theoretical/analytical study of slow-fast n-dimensional piecewise linear differential systems, where we prove a Fenichel's like Theorem and the existence and location of maximal canards. On another hand, in Chapter 4, we also implement a complex neuronal network describing up/down states observed in the visual cortex, which we also use as a benchmark to obtain realistic synaptic conductance profiles for different cell types and diverse plasticity conditions in the network. These conductance traces can be used as in sillico datasets to test our methods to estimate conductances. Three more chapters are also included in this thesis: two initial chapters containing the introduction and background; and a final chapter with the conclusions and future work.

[spa] Esta tesis tiene como finalidad contribuir en los ámbito científicos de la neurociencia matemática y computacional y de los sistemas dinámicos. El principal problema que tratamos es el de la estimación del trasncurso temporal de las conductancias sinápticas a que una neurona está sometida. También tractamos diferentes cuestiones sobre sistemas dinámicos que modelan el comportamiento de las neuronas y sus aspectos computacionales. Para tratar dicho problema, utilizamos modelos minimales que describen la dinámica de una sola neurona, y los estudiamos utilizando diferentes técnicas de los sistemas “slow-fast”, ecuaciones diferenciales estocásticas y modelos no-diferenciables. La cantidad de información que una sola neurona recibe es relevante cuando se quiere conocer la conectividad cerebral. No obstante, su transcurso temporal no puede ser extraido directamente de los experimentos, por lo que se necesitan métodos inversos de estimación de conductancias a partir de registros factibles (como el potencial de membrana de la neurona). En la literatura encontramos diferentes métodos basados en procesos de inferencia estocástica y determinista. Estos métodos, tanto experimentales como teóricos, presentan algunas deficiencias importantes: (a) suposiciones erróneas sobre relaciones lineales entre la corriente de entrada y la tensión de salida, las cuales son a menudo deducidas después de aplicar técnicas de filtrado que no eliminan completamente los efectos no-lineales presentes; y (b) la necesidad de utilizar más de un registro, lo cual obliga a asumir la misma conectividad funcional en dos experimentos diferentes. Por lo tanto, dicho tema se convierte en un desafio no trivial para la neurociencia. Ignorar estos obstaculos puede suponer grandes errores en las estimaciones, especialmente, tal y como se ha visto, en regiones de “spikes”. En el capítulo principal de esta tesis, capítulo 5, demostramos que los problemas derivados de los efectos no-lineales se extienden también a las zonas “subthreshold”, cuando se trata con trazas de voltages obtenidas bajo la presencia de corrientes iónicas activas en estas regiones. En estas condiciones, proporcionamos nuevos métodos para mejorar las estimaciones de conductancias sinápticas. Dichos métodos, desde el punto de vista determinista y estocástico, dependen de modelos que describen la dinámica “subthreshold”, basados en no-linealidades. El método determinista aprovecha la naturaleza “slow-fast” de la actividad neuronal proporcionando excelentes estimaciones en los experimentos in sillico. Para considerar el ruido presente en los datos experimentales, hemos extendido dicho método a otro estocástico, donde construimos un estimador ad hoc de máxima semejanza para el modelo no-lineal. Finalmente, proporcionamos una prueba de concepto de un método de estimación general determinista para realizar estimaciones en las zonas de “spikes”. En tal caso, aprovechamos técnicas de los sistemes lineales a trozos, para deducir relaciones no-lineales de entrada/salida que permiten la estimación de los parámetros sinápticos mediante la resolución de ecuaciones no-lineales. Los resultados anteriores se complementan con dos immersiones en dos aspectos más formativos en el marco científico descrito anteriormente. En el Capítulo 3, realizamos un estudio teórico/analítico sobre sistemas diferenciales lineales a trozos, de dinámica “slow-fast” y n-dimensionales, donde demostramos un teorema similar al Teorema de Fenichel y la existencia y ubicación de canards maximales. En el Capítulo 4, implementamos una red neuronal compleja que describe los estados de alta y poca actividad observados en el córtex visual, la cual utilizaremos como punto de referencia para obtener perfiles de conductancias sinápticas realistas des diferentes neuronas y para diferentes condiciones de plasticidad sobre la red neuronal. Dichas trazas de conductancias pueden ser utilizadas como base de datos in sillico para comprobar nuestros métodos de estimación. Esta tesis contiene tres capítulos más: dos capítulos inicials dónde encontramos la introducción y conceptos básicos, y un capítulo final con las conclusiones y trabajo futuro.