Estudio de la capacidad antioxidante de las frataxinas y de su efecto protector sobre la α-sinucleína

Abstract

[spa] Las frataxinas son una familia de proteínas que se encuentran altamente conservadas entre los eucariotas y algunos procariotas. De todas ellas, la frataxina de levadura (Yfh1) y la humana (Hfra) han sido ampliamente estudiadas. La frataxina es una proteína mitocondrial cuya función no se conoce con exactitud. Sin embargo, es sabido que su deficiencia da lugar a la acumulación de hierro y al incremento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), causando un mal funcionamiento de las mitocondrias y del metabolismo celular en general. De hecho, la baja expresión de Hfra está relacionada con la ataxia de Friedreich (FRDA), una enfermedad autosómica recesiva, progresiva y neurodegenerativa en la que el estrés oxidativo juega un papel fundamental. La sobreexpresión de Hfra en la célula incrementa su tolerancia al estrés oxidativo, al aumento de las concentraciones de hierro y a la presencia de H2O2. Por este motivo, la Hfra ha surgido como candidata a ser utilizada farmacológicamente como terapia de enfermedades inducidas por las ROS. Sin embargo, no se conoce cuál es el mecanismo mediante el cual la Hfra es capaz de regular la concentración de ROS en la célula. La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la muerte progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro y por la consecuente disminución en la producción de dopamina. Además, estudios post mortem de cerebros de pacientes que han padecido la EP revelan la presencia de inclusiones neuronales conocidas como “cuerpos de Lewy” formadas principalmente por agregados insolubles de la proteína α-sinucleína (α-Syn). Aunque la causa de la EP es desconocida, se apunta a que la degeneración neuronal y la formación de cuerpos de Lewy podrían estar relacionadas con el estrés oxidativo en la sustancia negra del cerebro. La Hfra unida a un péptido de tipo CPP (del inglés Cell-penetrating peptide) es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y de proteger las neuronas dopaminérgicas de las ROS, lo que sugiere que la Hfra podría tener un papel fundamental en la protección del estrés oxidativo y prevenir la oxidación de otras proteínas como la α-Syn, disminuyendo el riesgo de desarrollar la EP. En este trabajo se ha estudiado la capacidad antioxidante de la Hfra y se ha comparado con la de su homólogo procedente de levadura (Yfh1). Así, se ha podido comprobar que tanto la Hfra como la Yfh1 son capaces de secuestrar radicales O2 •– , de retardar la formación de H2O2 y de inhibir la formación de radicales HO• procedentes de la degradación oxidativa del ácido ascórbico. Sin embargo, a diferencia de lo observado con la Yfh1, la Hfra no es capaz de secuestrar radicales HO• , lo que sugiere que la evolución podría haber hecho que la Hfra sea menos susceptible que la Yfh1 a ser dañada por este tipo de radicales. Adicionalmente, y en base a la utilización reciente de la frataxina como terapia contra la EP, también se ha estudiado si se produce algún tipo de interacción entre la frataxina y la αSyn y se ha analizado si existe algún efecto protector o beneficioso más allá de dicha interacción. Los resultados obtenidos han demostrado que, a pesar de no producirse ninguna interacción entre las dos proteínas, la Hfra inhibe el secuestro de radicales HO• por parte de la α-Syn, protegiéndola de los daños que puede causar la neutralización de los mismos en su estructura; mientras que la Yfh1, debido a su gran capacidad para inhibir la degradación del ácido ascórbico y la formación de ROS, también protege a la α-Syn de la oxidación.