Estudio del papel de PPARG en el mecanismo de acción del lípido de diseño HDHA en la enfermedad de Alzheimer

Abstract

[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa que se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo que acaba en demencia. A pesar del gran impacto socio-sanitario y económico que representa, actualmente no tiene cura y los tratamientos farmacológicos disponibles no son eficaces. A nivel fisiopatológico, los principales rasgos de la EA son la agregación del péptido β-amiloide (Aβ) en forma de placas, la hiperfosforilación de la proteína tau, dando lugar a ovillos fibrilares, disfunción sináptica, inflamación, distrofia y muerte neuronal. En este contexto, se han descrito alteraciones lipídicas en las membranas celulares relacionadas con la fisiopatología de la EA. En concreto, el ácido graso poliinsaturado ω-3 mayoritario en el cerebro es el DHA y está disminuido en los enfermos de Alzheimer. El DHA está implicado en la regulación de la señalización neuroprotectora y su déficit se relaciona con deficiencias a nivel cognitivo. De acuerdo con esto, se diseñaron análogos del DHA, observándose que el HDHA (ácido 2-hidroxi-docosahexaenoico) mejora la memoria y disminuye el deterioro cognitivo en un modelo murino para la EA, potencia la neuroregeneración y la supervivencia neuronal, y disminuye la fosforilación de la proteína tau y los niveles de Aβ. En el presente trabajo se estudia el mecanismo molecular mediante el cual HDHA ejerce estos efectos neuroprotectores. En este estudio, se ha demostrado que el tratamiento con HDHA disminuye los niveles de C99, precursor del péptido β-amiloide, tanto en animales como en cultivos celulares modelos de la enfermedad. En el mismo modelo celular, también se ha demostrado que el tratamiento con HDHA induce la actividad transcripcional de PPARG, mientras que la presencia de un inhibidor específico de PPARG en el medio inhibe el efecto del HDHA sobre los niveles de C99. Estos resultados en conjunto demuestran que la inhibición ejercida por HDHA sobre la ruta amiloidogénica es dependiente de la señalización de PPARG, de modo que este factor de transcripción debe participar, al menos en parte, en el mecanismo neuroprotector de HDHA en la EA.