Caracterización de los efectos de la inhibición de FOXM1 en linfoma de células del manto

Abstract

[esp]El linfoma de células del manto (MCL, Mantle Cell Lymphoma) es un linfoma de tipo no Hodgkin de célula B, poco común pero muy agresivo. La translocación t(11;14)(q13;q32) es el mecanismo oncogénico primario en el desarrollo de MCL. Esta translocación fuerza la sobreexpresión constitutiva de ciclina D1, desregulando el ciclo celular en la transición de la fase G1 a la S. Además del ciclo celular también se ven alteradas las vías de respuesta al daño del DNA y de supervivencia/apoptosis. FOXM1 es un factor de transcripción oncogénico que fue descubierto en 1997 y que desde entonces se ha encontrado sobreexpresado en muchos tipos de cáncer. FOXM1 participa en las principales vías que se encuentran desreguladas en MCL, por lo que podemos sospechar que la desregulación de este factor es clave para la carcinogénesis de MCL. El papel específico que ejerce FOXM1 en este subtipo de linfoma aún no ha sido estudiado. Debida a la creciente importancia que ha cobrado el factor de transcripción FOXM1 en la carcinogénesis de muchos tipos de tumores y las prometedoras ventajas que podría suponer inhibirlo, el objetivo de este trabajo ha sido determinar los efectos de la inhibición de este factor por parte del thiostrepton en dos líneas celulares de MCL. Las líneas celulares utilizadas fueron Jeko-­‐1 (p53 -­‐/-­‐) y Z-­‐138 (p53 WT) . Así pues, se realizaron ensayos de viabilidad celular, de actividad apoptótica y se se determinaron por Western Blots los niveles de expresión de proteínas participantes en el ciclo celular y en la ruta de apoptosis, para observar el efecto de la inhibición de FOXM1 sobre su expresión. Concluimos que el tratamiento de las líneas celulares con thiostrepton disminuye la viabilidad celular e incrementa la actividad caspasa, produciendo a su vez cambios en la expresión de proteínas importantes como FOXM1, p53, AKT, Foxo3a, Survivina, PLK-­‐1, PARP, caspasa-­‐3 y Bcl-­‐2.

[eng]Mantle cell lymphoma (MCL, Mantle Cell Lymphoma) is a rare but very aggressive B cell lymphoma. The t(11,14)(q13,q32) translocation is the primary oncogenic mechanism in MCL development. This translocation forces the constitutive overexpression of cyclin D1, which causes a deregulation at the G1 to S transition phase of the cell cycle. Molecular alterations at the DNA damage response and apoptosis/survival pathways have also been described in MCL. FOXM1 is an oncogenic transcription factor that was discovered in 1997 and whose overexpression has been observed in many cancers. FOXM1 is involved in the major pathways that are deregulated in MCL, because of this it is not difficult to think that the deregulation of this transcription factor might be crucial for MCL carcinogenesis. The specific role that FOXM1 exerts in MCL has not been yet studied. Du to the increasing importance that FOXM1 has gained in the process of carcinogenesis of many tumors and the promising benefits that could result from its downregulation, the aim of this study was to determine the effects of its inhibition by thiostrepton in two different MCL cell lines. The cell lines used were Jeko-­‐1 (p53 -­‐/-­‐) and Z-­‐138 (p53 WT). Cell viability assays were conducted and apoptotic activity determined, also several Western Blotts for proteins involved in the cell cycle and apoptosis/survival pathway were performed. We conclude that treatment of the cell lines with thiostrepton diminishes cell viability and increases caspase activity and also produces changes in the expression of key proteins such as FOXM1, p53, AKT, Foxo3A, Survivin, PLK-­‐1, PARP, caspase-­‐3 and Bcl-­‐2.