Història evolutiva de la fibrosi quística: heterogeneïtat al·lèlica del GEN CFTR i les seves implicacions terapèutiques

Abstract

[cat] La Fibrosi Quística (CF) és una malaltia autosòmica recessiva pleiotròpica amb una major afectació del sistema respiratori, gastrointestinal i reproductiu. Es deu a mutacions en el gen regulador de la conductància transmembrana de la Fibrosi Quística (CFTR), que codifica per un canal de clorur i bicarbonat i comporta una disfunció de l’homeòstasi de l’aigua i ions. La incidència de la malaltia en la població caucàsica es situa entorn dels 1/3000-1/6000 naixements, encara que depèn de la localització i l’ascendència ètnica. Arran del descobriment del gen CFTR en 1989, s’han documentat més de 2000 variacions gèniques, de les quals un 10-15% són patològiques. En aquest treball es realitzarà una revisió bibliogràfica per estudiar l’heterogeneïtat al·lèlica del gen CFTR i analitzar el patró de distribució i l’origen de les mutacions més freqüents causants de la CF. D’entre aquestes destaquen la F508del, possiblement procedent d’Europa occidental; la G542X i la N1303K, ambdues amb un origen fenici i la G551D, potencialment cèltica. Paral·lelament, també s’avaluarà una explicació subjacent a la persistència de la malaltia a Europa, associada amb una possible resistència dels heterozigots enfront de malalties infeccioses. En relació amb la gestió clínica de la CF, en un principi es va centrar en la pal·liació de la simptomatologia. Aquesta revisió també té la finalitat de presentar les aproximacions terapèutiques actuals on destaca l’ús de molècules moduladores, receptades en funció del genotip del pacient i dirigides a corregir defectes funcionals, estructurals o de síntesis del canal CFTR. També s’inclou la teràpia gènica que, ara per ara, es troba en investigació, ja que la seva pràctica s’ha vist limitada per qüestions tècniques.

[eng] Cystic Fibrosis (CF) is an autosomal recessive pleiotropic disease with higher involvement of the respiratory, gastrointestinal, and reproductive systems. This is due to mutations in the transmembrane conductance gene of Cystic Fibrosis (CFTR), which encodes a chloride and bicarbonate channel, and leads to the dysfunction of the homeostasis of water and ions. The incidence of the disease in the Caucasian population is around 1/3000-1/6000 births, although it depends on the location and ethnicity. Following the discovery of the CFTR gene in 1989, over 2,000 gene variations have been documented, 10-15% of which are pathological. In this paper, a literature review will be performed to study the allelic heterogeneity of the CFTR gene and to expose the distribution pattern and origin of the most common CF-causing mutations. These include the F508del, possibly from Western Europe; the G542X and the N1303K, both from a Phoenician origin; and the G551D, potentially Celtic. Concurrently, this paper will carry an explanation underlying the persistence of the disease in Europe, associated with a possible resistance of heterozygotes to infection diseases. Concerning the clinical management of the CF, it was firstly focused on alleviating the symptoms. Thus, this review also aims at presenting current therapeutic approaches that highlight the use of modulating molecules, prescribed according to the patient’s genotype; and aimed at correcting functional, structural, or synthesis defects of the CFTR channel. This review also explores gene therapy, which is currently under investigation, as its practice has been limited due to technical issues.