No brain no pain: brain changes associated with expectations and learning of pain control

Abstract

[eng] The main aim of the present thesis is to better understand the top-down inhibition of pain mechanisms, and how they can interfere in treatment outcomes within chronic pain populations by means of learning and expectations. For this purpose, two different experiments were conducted. For the first experiment, it was performed a randomized clinical trial to assess the effectiveness of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (LF-rTMS) over the right dorsolateral prefrontal cortex (rDLPFC) in major depressive patients (MD) and fibromyalgia patients with major depression (FMD). Alpha asymmetry measures by EEG (electroencephalography) were chosen to asses pre- and post-treatment outcomes. Furthermore, this study was useful to observe the effect of positive verbally induced expectations in clinical trials. The results lead to the conclusion that LF-rTMS over the rDLPFC is not and effective treatment for chronic pain management, and it did not promote any change in FMD patients regarding alpha asymmetry. Besides, it was observed that expectations verbally induced by the practitioner may induce changes in treatment outcomes (in this case, self-reported mesures of depression and pain), which are not reversed by LF-rTMS, revealing different pathways for learning and expecting induced placebo analgesia (PA). The second study was designed to assess differences in PA response between chronic back pain (CBP) patients and healthy controls (HC), in order to evaluate whether neuroplastic changes induced by chronic pain can interfere with the PA response. For this purpose, a response conditioning paradigm was employed, adding experiment settings (in this case, hospital setting and an allegedly analgesic cream formulation) to enrich associative cues. The results indicate that CBP patients benefit from PA, but their response is reduced compared to HC. Furthermore, their brain dynamics during expectancy and pain processing are different, showing alpha desynchronization during anticipation and alpha synchronization in frontal cortex during painful stimulation. Findings from the present thesis suggest the existence of neuroplastic changes associated with chronic pain, which interfere with treatment outcomes. The results of No Brain No Pain both studies have relevant clinical implications showing that patients can benefit from PA mechanisms to enhance efficiency of clinical therapy.

[cat] El principal objectiu de la present tesi és comprendre de forma més extensa els mecanismes descendents d’inhibició del dolor, així com esbrinar com l’aprenentatge i les expectatives poden interferir en els resultats dels tractaments dels pacients amb dolor crònic. Per aquest fi, s’han portat a terme dos experiments. Al primer experiment,es va realitzar un assaig clínic aleatoritzat per avaluar l’efectivitat de l’estimulació magnètica transcranial de baixa freqüència (LF-rTMS) sobre l’escorça dorsolateral prefrontal dret (rDLPFC) en pacients amb depressió major (MD) i pacients amb fibromiàlgia i depressió major (FMD). Mitjançant electroencefalografia (EEG), es realitzaren mesures d’asimetria cerebral de la banda alfa pre- i post-tractament per avaluar els resultats. A més, aquest estudi va ser útil per observar l’efecte de les expectatives positives induïdes de forma verbal en el curs d’un assaig clínic. Els resultats de l’estudi porten a la conclusió de què la LF-rTMS aplicada al rDLPFC no és una teràpia efectiva pel tractament del dolor crònic, i no promou cap canvi en termes d’asimetria cerebral de la banda alfa en pacients amb FMD. Així mateix, es va observar que les expectatives induïdes de forma verbal pel facultatiu poden promoure canvis en els resultats dels tractaments (en aquest cas, autoinformes de depressió i dolor), els quals no es reverteixen mitjançant LF-rTMS, revelant diferents vies per l’analgèsia per placebo (PA) induïda per aprenentatge o expectatives. El segon estudi va ser dissenyat per analitzar les diferències en la resposta de PA entre pacients amb dolor crònic d’esquena (CBP) i subjectes sans (HC), i així avaluar si els canvis neuroplàstics induïts pel dolor crònic poden interferir en la resposta de PA. Amb aquest fi, va ser dissenyat un paradigma de condicionament de resposta on es va afegir un context experimental enriquit amb variables associatives (en aquest cas, ambient hospitalari i formulació d’una crema suposadament analgèsica). Els resultats indiquen que els pacients amb CBP es beneficien de la PA, però les seves respostes estan reduïdes respecte als HC. A més, les seves dinàmiques cerebrals van ser diferents tant durant el processament de les expectatives com del dolor, mostrant desincronització d’alfa durant l’anticipació i sincronització d’alfa al còrtex frontal durant l’estimulació dolorosa. Les troballes de la present tesi suggereixen l’existència de canvis neuroplàstics associats al dolor crònic que interfereixen amb els resultats dels tractaments. Els resultats d’ambdós estudis tenen implicacions clíniques rellevants, donat que es mostra que els pacients amb dolor crònic es poden beneficiar dels mecanismes de la PA per augmentar l’eficàcia de les teràpies clíniques.

[spa] El principal objetivo de la presente tesis es comprender de forma más extensa los mecanismos descendentes de inhibición del dolor, así como averiguar cómo el aprendizaje y las expectativas pueden interferir en los resultados de los tratamientos de los pacientes con dolor crónico. Para este fin, se han llevado a cabo dos experimentos. En el primer experimento, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, para evaluar la efectividad de la estimulación magnética transcraneal de baja frecuencia (LF-rTMS), sobre el córtex dorsolateral prefrontal derecho (rDLPFC), en pacientes con depresión mayor (MD) y pacientes de fibromialgia con depresión mayor (FMD). Mediante electroencefalografía (EEG), se realizaron medidas de asimetría cerebral de la banda alfa pre- y post-tratamiento para evaluar los resultados. Además, este estudio fue útil para observar el efecto de las expectativas positivas inducidas de forma verbal durante un ensayo clínico. Los resultados del estudio conducen a la conclusión de que la LFrTMS aplicada en rDLPFC no es una terapia efectiva en el manejo del dolor crónico, y no promueve ningún cambio en términos de asimetría cerebral de la banda alfa en pacientes con FMD. Asimismo, se observó que las expectativas inducidas de forma verbal por el facultativo pueden generar cambios en los resultados de los tratamientos (en este caso, autoinformes de depresión y dolor), los cuales no se revierten mediante LF-rTMS, revelando vías distintas para la analgesia por placebo (PA) inducida por aprendizaje o expectativas. El segundo estudio fue diseñado para analizar las diferencias en la respuesta de PA entre pacientes con dolor crónico de espalda (CBP) y sujetos sanos (HC), y de este modo evaluar si los cambios neuroplásticos inducidos por el dolor crónico pueden interferir en la respuesta de PA. Con este fin, fue diseñado un paradigma de condicionamiento de respuesta, donde se añadió un contexto experimental enriquecido con variables asociativas (en este caso, ambiente hospitalario y formulación de una crema supuestamente analgésica). Los resultados indican que los pacientes con CBP se benefician de la PA, pero sus respuestas están reducidas respecto a los HC. Además, sus dinámicas cerebrales fueron diferentes tanto durante el procesamiento de las expectativas como del dolor, mostrando desincronización de alfa durante la anticipación y sincronización de alfa en el córtex frontal durante la estimulación dolorosa. Los hallazgos de la presente tesis sugieren la existencia de cambios neuroplásticos asociados al dolor crónico que interfieren con los resultados de los tratamientos. Los resultados de ambos estudios tienen implicaciones clínicas relevantes, ya que se muestra que los pacientes con dolor crónico se pueden beneficiar de los mecanismos de la PA para aumentar la eficacia de las terapias clínicas.