Inducció de la cefalosporinasa cromosòmica AmpC A Pseudomonas aeruginosa per part d'antibiòtics β-lactàmics estructuralment diferenciats

Abstract

[cat] Pseudomonas aeruginosa s’ha unit recentment al rang de ‘superbacteris’, microorganismes resistents a pràcticament tots els antibiòtics clínicament disponibles, inclosos els β-lactàmics. Aquesta espècie bacteriana compta amb diversos mecanismes de resistència, entre els quals destaca la cefalosporinasa AmpC, una β-lactamasa induïble, capaç de degradar tots els antibiòtics β-lactàmics excepte els carbapenems. En el present treball, s’ha analitzat la capacitat inductora d’AmpC en una soca tipus salvatge de P. aeruginosa per part de quinze antibiòtics de la família dels β -lactàmics i inhibidors de β-lactamasa mitjançant la quantificació de l’ARNm d’ampC per PCR en temps real (RT-PCR). Els antibiòtics analitzats han mostrat diferents efectes en el nivell d’expressió d’ampC. A banda de confirmar els antibiòtics inductors clàssics com els carbapenems o la cefoxitina, amb aquest treball hem descrit altres composts amb major o menor grau d’inducció com les penicil·lines (ticarcil·lina i carbenicil·lina), les cefalosporines (cefepima i ceftazidima) i alguns dels inhibidors de β-lactamases estudiats (avibactam i sulbactam). Cal destacar que els inductors més eficients (carbapenems; encara que no siguin hidrolitzables) no s’haurien de donar mai en teràpia combinada amb altres antibiòtics que siguin susceptibles de ser hidrolitzats per la β-lactamasa (cefalosporines o penicil·lines). El fet que un inductor sigui moderat o feble, com la ceftazidima o el sulbactam, no implica que sigui menys rellevant, ja que els inductors febles són els que comunament estan associats amb la selecció de mutants resistents. Els resultats del present trebal ajudaran a establir teràpies i combinacions racionalment optimitzades per tal de minimitzar l’emergència de resistències a un patogen clínicament tan rellevant com P. aeruginosa.

[spa] Pseudomonas aeruginosa se ha unido recientemente al rango de superbacterias, microorganismos resistentes a prácticamente todos los antibióticos clínicamente disponibles, incluyendo los β-lactámicos. Esta especie bacteriana cuenta con varios mecanismos de resistencia, entre los que destaca la cefalosporinasa AmpC, una β -lactamasa inducible, capaz de degradar todos los antibióticos β -lactámicos excepto los carbapenemos. En el presente trabajo, se ha analizado la capacidad inductora de AmpC en una cepa tipo salvaje de P. aeruginosa por parte de quince antibióticos de la familia de los β -lactámicos e inhibidores de β -lactamasa mediante la cuantificación del ARNm de ampC por PCR en tiempo real (RT-PCR). Los antibióticos analizados han mostrado distintos efectos en el nivel de expresión de ampC. Aparte de confirmar los antibióticos inductores clásicos como los carbapenemos o la cefoxitina, con este trabajo hemos descrito otros compuestos con mayor o menor grado de inducción como las penicilinas (ticarcilina y carbenicilina), las cefalosporinas (cefepima y ceftazidima) y algunos de los inhibidores de β-lactamasas estudiados (avibactam y sulbactam). Cabe destacar que 2 los inductores más eficientes (carbapenemos; aunque no sean hidrolizables) no deberían darse nunca en terapia combinada con otros antibióticos que sean susceptibles de ser hidrolizados por la β-lactamasa (cefalosporinas o penicilinas). El hecho de que un inductor sea moderado o débil, como la ceftazidima o el sulbactam, no implica que sea menos relevante, puesto que los inductores débiles son los que comúnmente están asociados con la selección de mutantes resistentes. Los resultados del presente trabajo ayudarán a establecer terapias y combinaciones racionalmente optimizadas para minimizar la emergencia de resistencias a un patógeno clínicamente tan relevante como P. aeruginosa.

[eng] Pseudomonas aeruginosa has recently joined the ranks of superbugs, microorganisms resistant to virtually all clinically available antibiotics, including β-lactams. This bacterial species has several resistance mechanisms, most notably cephalosporinase AmpC, an inducible β-lactamase capable of degrading all β-lactam antibiotics except carbapenems. In the present work, the AmpC-inducing capacity in a wild-type strain of P. aeruginosa by fifteen antibiotics of the β -lactam family and β-lactamase inhibitors has been analyzed by quantification of AmpC mRNA by real-time PCR (RT-PCR). The antibiotics tested have shown different effects on the level of ampC expression. Apart from confirming the classical inducing antibiotics such as carbapenems or cefoxitin, with this work we have described other compounds with greater or lesser degree of induction such as penicillins (ticarcillin and carbenicillin), cephalosporins (cefepime and ceftazidime) and some of the β-lactamase inhibitors studied (avibactam and sulbactam). It should be noted that the most efficient inducers (carbapenems; even if they are not hydrolyzable) should never be given in combination therapy with other antibiotics that are susceptible to hydrolyzation by β-lactamase (cephalosporins or penicillins). The fact that an inducer is moderate or weak, such as ceftazidime or sulbactam, does not imply that it is less relevant, since weak inducers are those commonly associated with the selection of resistant mutants. The results of the present work will help to establish rationally optimized therapies and combinations to minimize the emergence of resistance to such a clinically relevant pathogen as P. aeruginosa.