Paper del receptor d'estrògens acoblat a proteïnes G (GPER) en l'adipogènesi i metabolisme dels adipòcits 3T3-L1

Abstract

[cat] Les malalties cardiovasculars (MCV) són una de les principals causes de mortalitat globalment. Hi ha un marcat dimorfisme sexual en el risc de desenvolupar MCV segons l'edat. Les dones tenen una menor incidència i mortalitat que els homes fins a l'etapa postmenopàusica, moment en què les diferències comencen a disminuir fins a invertir-se en persones de més de 70 anys. Aquest fenomen s'atribueix a aquest efecte protector de les hormones sexuals femenines, especialment l'estradiol (E2). A més dels clàssics receptors d'estrògens (ERα i ERβ), que actuen principalment com a receptors nuclears, s'ha identificat un receptor estrogènic de membrana acoblat a proteïnes G (GPER), el qual pot intervenir tant en efectes ràpids com a nivell d'expressió gènica. Atès que el teixit adipós és una diana crucial de l'acció estrogènica i la seva funció té implicacions en la salut cardiovascular, en aquest estudi ens vàrem proposar analitzar els efectes d'aquest receptor en el metabolisme lipídic i la funció endocrina d'adipòcits 3T3-L1 diferenciats. Per això, analitzem l'efecte de l'E2, G1 (un agonista de GPER), i E2 + G15 (un antagonista de GPER) en l'expressió de gens clau del metabolisme lipídic, adipoquines (leptina i adiponectina) i paràmetres funcionals com l'acumulació de lípids, la captació de glucosa i la lipòlisi, tant en condicions basals com en resposta a l’estimulació amb insulina o isoproterenol. Els nostres resultats mostren que l'E2 té un efecte inhibidor en l'adipogènesi, encara que sembla que no estigui només intervingut per GPER. En canvi, GPER sembla estar relacionat amb una biogènesi mitocondrial més gran i producció d'adiponectina, processos que estan estretament vinculats i podrien explicar els efectes beneficiosos de G1 observats en models in vivo. Tenint en compte que l'activació de GPER no té efectes feminitzants o mitogènics en teixits dependents d'estrògens, les troballes d'aquest estudi donen suport a la continuació de la investigació sobre G1 com a possible agent antidiabètic i cardioprotector.

[spa] Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son una de las principales causas de mortalidad a nivel global. Existe un marcado dimorfismo sexual en el riesgo de desarrollar ECV según la edad. Las mujeres tienen una menor incidencia y mortalidad que los hombres hasta la etapa de postmenopausia, momento en el cual las diferencias comienzan a disminuir hasta invertirse en personas mayores de 70 años. Este fenómeno se atribuye al efecto protector de las hormonas sexuales femeninas, especialmente el estradiol (E2). Además de los clásicos receptores de estrógenos (ERα y ERβ), que actúan principalmente como receptores nucleares, se ha identificado un receptor estrogénico de membrana acoplado a proteínas G (GPER), el cual puede mediar tanto efectos rápidos como a nivel de expresión génica. Dado que el tejido adiposo es una diana crucial de la acción estrogénica y su función tiene implicaciones en la salud cardiovascular, en este estudio nos propusimos analizar los efectos de este receptor en el metabolismo lipídico y la función endocrina de adipocitos 3T3-L1 diferenciados. Para ello, analizamos el efecto del E2, G1 (un agonista de GPER), y E2 + G15 (un antagonista de GPER) en la expresión de genes clave del metabolismo lipídico, adipoquinas (leptina y adiponectina) y parámetros funcionales como la acumulación de lípidos, la captación de glucosa y la lipólisis, tanto en condiciones basales como en respuesta a la estimulación con insulina o isoproterenol. Nuestros resultados muestran que el E2 tiene un efecto inhibidor en la adipogénesis, aunque parece no estar mediado solamente por GPER. En cambio, GPER parece estar relacionado con una mayor biogénesis mitocondrial y producción de adiponectina, procesos que están estrechamente vinculados y podrían explicar los efectos beneficiosos de G1 observados en modelos in vivo. Teniendo en cuenta que la activación de GPER no tiene efectos feminizantes o mitogénicos en tejidos dependientes de estrógenos, los hallazgos de este estudio respaldan la continuación de la investigación sobre G1 como un posible agente antidiabético y cardioprotector.

[eng] Cardiovascular disease (CVD) is one of the leading causes of mortality on a global scale. There is a marked sexual dimorphism in the risk of developing CVD depending on age. Women have a lower incidence and mortality rate than men until the post-menopausal stage, when the differences begin to diminish until they are reversed in people over 70 years old. This phenomenon is attributed to the protective effect of female sex hormones, especially oestradiol (E2). In addition to the classical oestrogen receptors (ERα and ERβ), which act mainly as nuclear receptors, a G-protein-coupled membrane oestrogen receptor (GPER) has been identified, which can mediate both rapid effects and gene expression. Since adipose tissue is a key target of oestrogen action and its function has implications for cardiovascular health, in this study we aimed to analyse the effects of this receptor on lipid metabolism and endocrine function in differentiated 3T3-L1 adipocytes. To this end, we analysed the effect of E2, G1 (a GPER agonist), and E2 + G15 (a GPER antagonist) on the expression of key lipid metabolism genes, adipokines (leptin and adiponectin) and functional parameters such as lipid accumulation, glucose uptake and lipolysis, both under basal conditions and in response to stimulation with insulin or isoproterenol. Our results show that E2 has an inhibitory effect on adipogenesis, although it does not appear to be uniquely mediated by GPER. Instead, GPER appears to be related to increased mitochondrial biogenesis and adiponectin production, processes that are closely linked and could explain the beneficial effects of G1 observed in in vivo models. Given that GPER activation has no feminising or mitogenic effects in oestrogendependent tissues, the findings of this study support further research on G1 as a potential anti-diabetic and cardioprotective agent.