Caracterización conductual y neuroquímica de antidepresivos de acción rápida a nivel preclínico: Cambios de eficacia en función del sexo y de la edad

Abstract

[spa] La depresión mayor es un trastorno complejo que afecta a más de 280 millones de personas. Los tratamientos actuales, aunque son eficaces, requieren de varias semanas a meses para inducir mejoras clínicamente relevantes. Además, menos del 50% de los pacientes logran una remisión completa, y aproximadamente el 30-40% son resistentes a cualquier tratamiento. Por este motivo es importante promover la investigación de opciones terapéuticas más rápidas y eficaces para tratar la depresión resistente, teniendo en cuenta tanto la edad de inicio del trastorno como el sexo biológico, ya que generalmente la etapa adolescente y el sexo femenino se asocian a una menor respuesta terapéutica y a mayores efectos secundarios. En este contexto, el primer objetivo de la Tesis consistió en comparar la respuesta inducida en función del sexo y de la edad de un tratamiento no farmacológico, como el tratamiento electroconvulsivo, y de dos tratamientos más novedosos como la ketamina y el cannabidiol, utilizando la fluoxetina y la desipramina como estándares de tratamiento. Los resultados demostraron que, en la adolescencia, los tratamientos de elección mejoraron ciertos aspectos de la conducta afectiva en ratas macho, pero no en hembras. Por otro lado, aunque los tratamientos de estudio no indujeron cambios afectivos y/o cognitivos negativos a largo plazo, la re-exposición al mismo procedimiento experimental durante la etapa adulta provocó una disminución y/o pérdida de eficacia. Estos resultados sugieren que el efecto antidepresivo de los tratamientos seleccionados varía en función de la edad de administración y del sexo biológico, con una menor respuesta observada en la etapa adolescente y una falta de eficacia en ratas hembra. En base a estos resultados, como segundo objetivo, se evaluó el papel de las hormonas sexuales en la respuesta sexo-específica inducida por el tratamiento electroconvulsivo en la adolescencia y la ketamina en la etapa adulta. Los resultados mostraron que estas hormonas presentan un papel importante en la regulación de la respuesta antidepresiva, ya que la disminución de los niveles de estrógenos y/o la acumulación de testosterona con el fármaco letrozol, además de inducir un efecto antidepresivo, permitió que el tratamiento electroconvulsivo indujese un efecto beneficioso en ratas hembra adolescentes y potenciara el efecto inducido por la ketamina en ratas macho adultas. Finalmente, en el tercer objetivo se evaluaron marcadores de neurogénesis y de neuroplasticidad hipocampal como posibles mecanismos subyacentes al efecto antidepresivo inducido por los tratamientos de elección en función de la edad y el sexo. Los resultados mostraron que, aunque estos mecanismos parecen ser sustratos necesarios para la acción antidepresiva, no parecen estar implicados en las diferencias de sexo observadas a nivel conductual, ya que la mayoría de los cambios neuroquímicos se observan para ambos sexos. Esto sugiere una clara desregulación entre la respuesta conductual y la neuroquímica. En general, estos resultados demuestran que el tratamiento electroconvulsivo, la ketamina y el cannabidiol presentan un buen potencial antidepresivo, aunque su respuesta varía en función de la edad y del sexo. Además, muestran que las hormonas sexuales presentan un papel importante en la regulación de la respuesta antidepresiva y que existe una desregulación entre la respuesta conductual y la neuroquímica. En base a estos resultados, se requieren más estudios para caracterizar las dosis y/o parámetros óptimos para inducir un efecto beneficioso en ratas hembra, así como evaluar el perfil de seguridad/tolerabilidad a largo plazo, especialmente cuando el tratamiento se inicia en la etapa adolescente. Finalmente, es importante profundizar en el mecanismo por el cual se produce el efecto antidepresivo de los distintos tratamientos estudiados, con el objetivo de inducir una mejor respuesta terapéutica con el menor número de efectos secundarios posibles para cada sexo y edad de estudio.

[cat] a depressió major és un trastorn complex que afecta més de 280 milions de persones. Els tractaments actuals, encara que són eficaços, requereixen de diverses setmanes a mesos per a induir millores clínicament rellevants. A més, menys del 50% dels pacients aconsegueixen una remissió completa, i aproximadament el 30-40% són resistents a qualsevol tractament. Per aquest motiu és important promoure la recerca d'opcions terapèutiques més ràpides i eficaces per a tractar la depressió resistent, tenint en compte tant l'edat d'inici del trastorn com el sexe biològic, ja que generalment l'etapa adolescent i el sexe femení s'associen a una menor resposta terapèutica i a majors efectes secundaris. En aquest context, el primer objectiu de la Tesi va consistir en comparar la resposta induïda en funció del sexe i de l'edat d'un tractament no farmacològic, com el tractament electroconvulsiu, i de dos tractaments més nous com la ketamina i el cannabidiol, utilitzant la fluoxetina i la desipramina com a estàndards de tractament. Els resultats van demostrar que, en l'adolescència, els tractaments d'elecció van millorar certs aspectes de la conducta afectiva en rates mascle, però no en femelles. D'altra banda, encara que els tractaments d'estudi no van induir canvis afectius i/o cognitius negatius a llarg termini, la re-exposició al mateix procediment experimental durant l'etapa adulta va provocar una disminució i/o pèrdua d'eficàcia. Aquests resultats suggereixen que l'efecte antidepressiu dels tractaments seleccionats varia en funció de l'edat d'administració i del sexe biològic, amb una menor resposta observada en l'etapa adolescent i una falta d'eficàcia en rates femella. Donats aquests resultats, com a segon objectiu, es va avaluar el paper de les hormones sexuals en la resposta sexe-específica induïda pel tractament electroconvulsiu en l'adolescència i la ketamina en l'etapa adulta. Els resultats van mostrar que aquestes hormones presenten un paper important en la regulació de la resposta antidepressiva, ja que la disminució dels nivells d'estrògens i/o l'acumulació de testosterona amb el fàrmac letrozol, a més d'induir un efecte antidepressiu, va permetre que el tractament electroconvulsiu induís un efecte beneficiós en rates femella adolescents i potenciés l'efecte induït per la ketamina en rates mascle adultes. Finalment, el tercer objectiu va consistir en avaluar marcadors de neurogènesi i de neuroplasticitat hipocampal com a possibles mecanismes subjacents al efecte antidepressiu induït pels tractaments d'elecció en funció de l'edat i el sexe. Els resultats van mostrar que, encara que aquests mecanismes semblen ser substrats necessaris per a l'acció antidepressiva, no semblen estar implicats en les diferències de sexe observades a nivell conductual, ja que la majoria dels canvis neuroquímics s'observen per a tots dos sexes. Això suggereix una clara desregulació entre la resposta conductual i la neuroquímica. En general, aquests resultats suggereixen que el tractament electroconvulsiu, la ketamina i el cannabidiol presenten un bon potencial antidepressiu, encara que la seva resposta varia en funció de l'edat i del sexe. A més, demostren que les hormones sexuals presenten un paper important en la regulació de la resposta antidepressiva i que existeix una desregulació entre la resposta conductual i la neuroquímica. Donats aquests resultats, es requereixen més estudis per a caracteritzar les dosis i/o paràmetres òptims per a induir un efecte beneficiós en rates femella, així com avaluar el perfil de seguretat/tolerabilitat a llarg termini, especialment quan el tractament s'inicia en l'etapa adolescent. Finalment, és important aprofundir en el mecanisme pel qual es produeix l'efecte antidepressiu dels diferents tractaments estudiats, amb l'objectiu d'induir una millor resposta terapèutica amb el menor nombre d'efectes secundaris possibles per a cada sexe i edat d'estudi.

[eng] Major depression is a complex disorder that affects more than 280 million people. Although current treatments are effective, require several weeks to months for inducing clinically relevant improvements. Additionally, less than 50% of patients achieve complete remission, and approximately 30-40% are resistant to any treatment. For this reason, it is important to promote research and develop faster and more effective therapeutic options for treating treatment-resistant depression. In addition, when characterizing novel therapeutic alternatives at the preclinical level, optimal designs should include both the age of onset of the depressive disorder and the biological sex, since adolescents and females generally present a lower therapeutic response and more side effects than their adult and/or male counterparts. In this context, the first objective of the Thesis was to compare the antidepressant-like responses induced by different underused and/or novel treatments (electroconvulsive seizures, ketamine and cannabidiol) based on sex and age, using fluoxetine and desipramine as treatment standards. The main results showed that, during adolescence, all antidepressant treatments improved certain aspects of affective behavior in male rats but not in females. Although, the selected treatments did not induce long-term negative effects on cognition and affective-like behavior, when rats were re-exposed in adulthood to the same drug regimens as in adolescence, a decrease and/or loss of antidepressant-like efficacy was observed. These results suggested that the antidepressant-like efficacy of selected treatments was dependent on the age of administration (adolescent vs. adult stage) and the biological sex, with a lower response observed during adolescence and a generalized lack of efficacy in female rats of both ages. Given the observed sex differences, as a second objective, we evaluated the role of sex hormones in the sex-specific antidepressant-like response induced by electroconvulsive seizures in adolescence or by ketamine in adulthood. The results showed that the levels of sex hormones played an important role in the regulation of the antidepressant-like response. Particularly, decreasing the levels of estrogens and/or accumulating those of testosterone with letrozole allowed electroconvulsive seizures to induce efficacy in adolescent female rats while potentiated the antidepressant-like response induced by ketamine in adult male rats. In addition, letrozole alone showed a good antidepressant-like potential in adult female rats. Finally, as a third objective, certain neurogenic and neuroplasticity markers were evaluated as possible mechanisms underlying the antidepressant-like effect induced by the selected treatments, and how these effects were modulated by age and biological sex. The main results demonstrated that, although these markers were modulated in parallel to the antidepressant action induced by some of the selected treatments, they do not seem to be mediating the observed sex differences at the behavioral level, since most of the neurochemical changes were observed for both sexes, suggesting a clear dysregulation between behavioral response and neurochemistry. Overall, these results suggest that either electroconvulsive seizures, ketamine or cannabidiol have good antidepressant-like profiles, although their efficacy was dependent on age and sex. In addition, results demonstrated that the level of estrogens and/or testosterone play an important role in the regulation of certain antidepressant-like responses and that there is a dysregulation between behavioral response and neurochemistry. Given these results, future studies should aim at further characterizing the optimal doses and/or parameters needed to induce antidepressant-like effects in female rats, as well as to evaluate the long-term safety/tolerability profile of each treatment, specially when initiated during adolescence. Finally, better understanding the mechanisms underlying the antidepressant-like effects induced by these selected treatments will help us ascertain how the therapeutic response works and how to generate treatment options with the lowest number of side effects for each sex and age of study.