[cat] Els factors nutricionals a l’edat adulta i en etapes primerenques de la vida poden
condicionar el desenvolupament de la obesitat i malalties metabòliques. El nostre grup ha
estat pioner en l'estudi de l'activitat biològica de les formes actives de la vitamina A
(retinoids) i carotenoids provitamina A en relació al control de l'adipositat corporal i la salut
metabòlica, que apunta una acció antiobesogènica. L'objectiu principal de la present tesi ha
estat aprofundir en la interacció de la vitamina A amb el metabolisme energètic i el
desenvolupament del teixit adipós i els seus mecanismes, incloent mecanismes epigenètics
possiblement relacionats amb la programació metabòlica, i identificar nous biomarcadors
d'aquesta interacció. Per a això hem utilitzat diferents dissenys experimentals: a) ratolins
adults tractats amb àcid retinoic tot-trans (ATRA) o vehicle per via subcutània; b) cultius
primaris d'adipòcits exposats a ATRA i altres estímuls; i c) cries de rata suplementades amb
un excés moderat de vitamina A en forma de retinil palmitat o -carotè durant l'etapa de
lactància.
Els resultats mostren que el tractament amb ATRA va incrementar la capacitat funcional
oxidativa de les mitocòndries en el teixit adipós blanc (TAB) de ratolí i va afavorir
l'adquisició de certs marcadors de marronització o d'adipòcits beix/BRITE, incloent
l'expressió gènica de UCP1 i Cd137, encara que altres marcadors van mostrar una utilitat
limitada i va haver-hi variacions intrínseques entre els diferents dipòsits de greix (visceral
i subcutani). Aquests efectes de l'ATRA podrien ser deguts en part a mecanismes d'acció
indirectes, a través de la inducció de la IRISINA d'origen hepàtic i del propi teixit adipós.
Basant-nos en els resultats dels estudis en cultiu primari i en animals adults, identifiquem
la ràtio entre l'expressió de Rarb i Rxrg com un nou marcador transcripcional en teixit de
marronització i activació metabòlica del TAB. D'altra banda, el tractament amb ATRA va
afectar els nivells de diferents metabòlits circulants: alguns canvis podrien reflectir
l'activació de la mobilització i oxidació tissular de lípids (e.g., acilcarnitinas), mentre que
altres podrien jugar un paper més actiu o causal. L'anàlisi metabolòmic realitzat ens va
permetre identificar diversos marcadors plasmàtics d'activació del teixit adipós marró i
d'activació metabòlica del TAB, particularment el visceral. La suplementació amb vitamina
A durant la lactància va induir canvis en l'estat de metilació de l'ADN en el teixit adipós
inguinal en regions reguladores de gens relacionats amb la proliferació cel·lular, la
diferenciació i determinació adipogénica i la termogènesi, i de manera diferencial quan es
va administrar com a retinil palmitat o -carotè. Els efectes observats podrien ser deguts a
diferències en fenòmens de programació de les característiques i respostes del TAB en
etapes posteriors de la vida.
El coneixement de compostos actius en la programació metabòlica i en l'optimització de la
funció mitocondrial del teixit adipós, així com la disponibilitat de nous marcadors de la
mateixa, és d'interès ja que pot contribuir a noves estratègies de control de la obesitat i les
seves comorbiditats.
[eng] Nutritional factors in adulthood and in early stages of life can condition the development
of obesity and metabolic diseases. Our group has been a pioneer in the study of the
biological activity of the active forms of vitamin A (retinoids) and provitamin A
carotenoids in relation to body adiposity control and metabolic health, which points to an
antiadiposity action. The main objective of this thesis has been to further understand the
interaction of vitamin A with energy metabolism and the development of adipose tissue
and its mechanisms, including epigenetic mechanisms possibly related to metabolic
programming, and to identify new biomarkers of this interaction. To achieve this we have
used different experimental designs: a) adult mice treated subcutaneously with all-trans
retinoic acid (ATRA) or vehicle; b) primary cultures of adipocytes exposed to ATRA and
other stimuli; and c) rat pups supplemented with moderate excess of vitamin A in the form
of retinyl palmitate or -carotene during the lactation stage.
Our results show that ATRA treatment increased the functional capacity of the
mitochondria in mouse white adipose tissue (WAT) and favored the acquisition of markers
of beige/BRITE adipocytes, including the gene expression of Ucp1 and Cd137. Other
markers showed limited utility and there were intrinsic variations between the different fat
depots (visceral and subcutaneous). These effects of ATRA may result in indirect
mechanisms of action, through the induction of IRISINE of hepatic origin and of the
adipose tissue itself. In accordance to the results of studies in primary culture and adult
animals, we identified the ratio between Rarb and Rxrg expression as a new transcriptional
marker in the browning process and metabolic activation WAT. Moreover, treatment with
ATRA affected the levels of a whole series of circulating metabolites: some changes may
reflect the activation of tissue mobilization and oxidation of lipids (eg acylcarnitines), while
others may play a more active or causal role. The metabolomic analysis allowed us to
identify several plasma markers of brown adipose tissue activation and metabolic activation
of WAT, particularly visceral WAT. Vitamin A supplementation during lactation induced
changes in the state of DNA methylation in inguinal adipose tissue in regulatory regions of
genes related to cell proliferation, differentiation and adipogenic determination and
thermogenesis, and differently when administered as retinyl palmitate or -carotene. The
observed effects underlie the differences in the programming phenomena of the
characteristics and responses of WAT in the later stages of life.
Knowledge of active compounds in metabolic programming and in the optimization of the
mitochondrial function of adipose tissue, as well as the availability of new biomarkers, is
of great interest and may contribute to new strategies for obesity control and its
comorbidities.
[spa] Factores nutricionales en edad adulta y en etapas tempranas de la vida pueden condicionar
el desarrollo de obesidad y enfermedades metabólicas. Nuestro grupo ha sido pionero en el
estudio de la actividad biológica de formas activas de la vitamina A (retinoides) y
carotenoides provitamina A en relación con el control de la adiposidad corporal y la salud
metabólica, que apunta a una acción antiobesogénica. El objetivo general de la presente
tesis ha sido profundizar en la interacción de la vitamina A con el metabolismo energético
y el desarrollo del tejido adiposo y sus mecanismos, incluyendo mecanismos epigenéticos
posiblemente relacionados con la programación metabólica, e identificar nuevos
biomarcadores de esta interacción. Para ello hemos utilizado diferentes diseños
experimentales: a) ratones adultos tratados con ácido retinoico todo-trans (ATRA) o
vehículo por vía subcutánea; b) cultivos primarios de adipocitos expuestos a ATRA y otros
estímulos; y c) crías de rata suplementadas con un exceso moderado de vitamina A en forma
de retinil palmitato o -caroteno durante la etapa de lactancia.
Los resultados muestran que el tratamiento con ATRA incrementó la capacidad funcional
oxidativa de las mitocondrias en el tejido adiposo blanco (TAB) de ratón y favoreció la
adquisición de ciertos marcadores de marronización o de adipocitos beige/BRITE,
incluyendo la expresión génica de Ucp1 y Cd137, si bien otros marcadores mostraron una
utilidad limitada y hubo variaciones intrínsecas entre los diferentes depósitos de grasa
(visceral y subcutánea). Estos efectos del ATRA podrían resultar en parte de mecanismos de
acción indirectos, a través de la inducción de la IRISINA de origen hepático y del propio
tejido adiposo. Basándonos en los resultados de los estudios en cultivo primario y en animales
adultos, identificamos la ratio entre la expresión de Rarb y Rxrg como un nuevo marcador
transcripcional en tejido de marronización y activación metabólica del TAB. Además, el
tratamiento con ATRA afectó los niveles de toda una serie de metabolitos circulantes:
algunos cambios reflejarían la activación de la movilización y oxidación tisular de lípidos
(e.g., acilcarnitinas), mientras que otros podrían jugar un papel más activo o causal. El
análisis metabolómico realizado nos permitió identificar varios marcadores plasmáticos de
activación del tejido adiposo marrón y activación metabólica del TAB, especialmente el
visceral. La suplementación con vitamina A durante la lactancia indujo cambios en el estado
de metilación del ADN en el tejido adiposo inguinal en regiones reguladoras de genes
relacionados con la proliferación celular, la diferenciación y determinación adipogénica y la
termogénesis, y de manera diferencial cuando se administró como retinil palmitato o -
caroteno. Los efectos observados podrían subyacer a diferencias en fenómenos de
programación de las características y respuestas del TAB en etapas posteriores de la vida.
El conocimiento de compuestos activos en la programación metabólica y en la optimización
de la función mitocondrial del tejido adiposo, así como la disponibilidad de nuevos
marcadores de la misma, es de interés ya que puede contribuir a nuevas estrategias de
control de la obesidad y sus comorbilidades.