N6-peptidil adeninas: síntesis, hidrólisis ácida y química de coordinación con IrIII

Abstract

[spa] En esta memoria se presentan los resultados del proceso de síntesis y caracterización de derivados de adenina sustituidos en posición N6 por péptidos o aminoácidos con cadenas de 2 o 3 aminoácidos. Concretamente, se han estudiado los nuevos compuestos: AdeGlyGlyGly·H2O, AdeGlyLeu·H2O y AdeGlyPhe·H2O en los que la base púrica está enlazada a un péptido en la misma molécula. La síntesis de los ligandos fue desarrollada mediante modificaciones de métodos ya descritos, basada en el tratamiento de la 6-cloropurina con el aminoácido o péptido correspondiente, en solución acuosa alcalina mediante sustitución nucleofílica. Las purinas modificadas fueron caracterizadas mediante análisis elemental, IR, 1H-RMN, TGA y ESI-HRMS y por difracción de Rayos X en los productos que se obtuvieron cristales adecuados. Asimismo, se estudió la posible formación de los clorhidratos de las adeninas obtenidas, mediante tratamiento con HCl 2M, donde se determinó que no se evidencia la formación del clorhidrato debido a que en estas condiciones ácidas hay una rotura de la cadena peptídica produciendo en todos los casos AdeGly, producto ya reportado previamente en el grupo de investigación. De igual manera, se realizó el mismo tratamiento en medio ácido, pero empleando como disolvente etanol absoluto, donde se evidencia que se produce la ruptura de la cadena catalizada por H+ . De forma general, se puede considerar que este proceso incluye una adición nucleófila del N(7) imidazólico sobre el grupo amida seguido de eliminación del aminoácido C-terminal para conducir a la AdeGly o AdeGly etil ester dependiendo el nucleófilo utilizado. Por otro lado, se desarrolló un proceso de alquilación en N(9) de los derivados de adenina con cadena de etilo, debido a la importancia biológica de estos compuestos, pues se ha reportado que esta sustitución mejora la solubilidad de estas moléculas en medios fisiológicos acuosos, así como la comprobada actividad anti-senescente para algunos derivados de citoquininas sustituidas en N(9). Asimismo, también puede emplearse el proceso de etilación en esta posición para proteger el N(9) en medios celulares lo que es bastante ventajoso para el desarrollo de fármacos. Por lo anterior, se obtuvo un derivado alquilado en posición N(9), a partir de AdeGlyGly. Inicialmente fue alquilado con bromoetano con previa formación del anión mediante NaH en atmosfera inerte para obtener (9-EtAdeGlyGly). Después se trató en medio ácido HCl 2M, para favorecer la ruptura de la cadena peptídica, tal como se describió anteriormente. Por último, se estudió la capacidad complejante de las adeninas modificadas obtenidas (en forma clorhidratos) con Ir(III). Se utilizó el complejo precursor [IrCl4(DMSO)2][H(DMSO)2] para la reacción con el ligando. Además, se realizaron estudios preliminares de actividad nucleasa de estos compuestos con ácidos nucleicos.