Efecto de diferentes modificaciones post-traduccionales sobre la capacidad de la α-sinucleína para unirse al Cu(II) y sobre su capacidad antioxidante

Abstract

[spa] La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa de mayor prevalencia, y se caracteriza por la muerte de neuronas dopaminérgicas. La EP está asociada a la α-sinucleína (αSyn), una proteína nuclear y sináptica que forma agregados insolubles y que son causantes de la aparición de esta enfermedad. Distintos factores como las modificaciones post-traduccionales (MPTs), niveles elevados de metales y el estrés oxidativo aceleran la agregación de la αSyn. In vivo, MPTs como la glicación no enzimática o la nitración alteran su conformación y han sido asociadas con el incremento de estrés oxidativo a nivel celular. Sin embargo, recientemente se ha visto que la αSyn es capaz de inhibir la formación de especies reactivas de oxígeno y radicales libres durante la degradación oxidativa de ácido ascórbico catalizada por Cu(II), ya que posee la capacidad de unirse a este catión. El papel exacto de la αSyn como agente quelante y como reguladora del estrés oxidativo, así como los cambios que producen en ella dichas MPTs, no se conocen y, por esta razón, este trabajo aborda el estudio de la capacidad de la αSyn para unirse al Cu(II) y su capacidad antioxidante. Para ello, se ha inducido la modificación de la αSyn nativa mediante su glicación con metilglioxal, su alquilación reductiva y su nitración. Todas las αSyn producidas fueron caracterizadas y, posteriormente, estudiadas mediante diversas técnicas experimentales. Los resultados demostraron que las metodologías de producción y purificación utilizadas permiten la obtención de especies monoméricas con ausencia de oligómeros. Las MPTs alteran la capacidad de la αSyn para unirse a Cu(II) de forma diferente, de tal manera que la glicación con metilglioxal y la nitración disminuyen esta capacidad mientras que la modificación selectiva de las cadenas laterales de Lys con N- (carboximetil)-lisina y N-(carboxietil)-lisina la incrementan. La capacidad antioxidante de la αSyn también se ve afectada por la presencia de MPTs, y aunque existen diferencias entre una y otra, el efecto general de la modificación de la αSyn con las MPTs, es una mayor formación de especies reactivas de oxígeno y radicales libres y, en consecuencia, un incremento del estrés oxidativo.