Mecanismos moleculares subyacentes al efecto farmacológico del ácido graso de diseño HDHA en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

[spa] La enfermedad del Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Actualmente afecta a más de 46,8 millones de personas en el mundo y las predicciones estadísticas la señalan como uno de los grandes retos de la salud pública de los años venideros. Sin embargo, aún siguen sin conocerse las bases moleculares implicadas en la fisiopatología de la enfermedad y no se dispone de tratamientos capaces de ralentizar el proceso neurodegenerativo. El propósito de este trabajo ha sido estudiar el posible mecanismo de acción de la molécula de diseño HDHA (ácido 2-hidroxi-docosahexaenoico), un prometedor compuesto enfocado en el tratamiento contra la EA. La hipótesis de trabajo se ha enfocado en el HDHA como posible agonista del receptor nuclear PPARγ (“Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma”). Este receptor juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad y se ha visto que su estimulación tiene múltiples efectos neuroprotectores, que se traducen a una mejora cognitiva. En el presente trabajo, se ha sobre-expresado este receptor en células humanas y se ha comprobado mediante ensayo de radio-unión específica que el HDHA se une a PPARγ con una cinética de saturación. En consecuencia, nuestros resultados demuestran que PPARγ es un receptor específico para HDHA, lo cual sugiere que PPARG media, al menos en parte, la señalización molecular responsable de los efectos neuro protectores del HDHA en el tratamiento de la EA.

[eng] Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease manifested by cognitive impairment and behavioral disorders. It currently affects more than 46.8 million people in the world and statistical predictions point to it as one of the great public health challenges of the coming years. However, the molecular bases involved in the pathophysiology of the disease are still unknown and there are no treatments available that can slow down the neurodegenerative process. The purpose of this work has been to study the possible mechanism of action of the molecule HDHA (2-hydroxy-docosahexaenoic acid), a promising compound focused on the treatment against AD. The working hypothesis has focused on HDHA as a possible agonist of the nuclear receptor PPARγ ("Peroxisome Proliferator-Activated Gamma Receptor"). This receptor plays an important role in the development of the disease and it has been seen that its stimulation has multiple neuroprotective effects, which translate into a cognitive improvement. In the present work, this receptor has been overexpressed in human cells and it has been verified by means of a specific radio-binding assay that HDHA binds to PPARγ with saturation kinetics. Consequently, our results demonstrate that PPARγ is a specific receptor for HDHA, which suggests that PPARG mediates, at least in part, the molecular signaling responsible for the neuroprotective effects of HDHA in the treatment of AD.