Caracterización del efecto molecular de fenotiazinas antipsicóticas en células de glioma: Estudio del potencial cooperativo con temozolomida

Abstract

[spa] Los gliomas son tumores que se originan a partir de las células madre de la neuroglia o de las células progenitoras, siendo el glioblastoma (GBM) el tumor cerebral primario más común y agresivo. La terapia convencional para el GBM consiste en una resección tumoral seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolomida (TMZ), no obstante, los pacientes acaban siendo resistentes debido principalmente a una subpoblación de células denominadas Glioma Stem Cells (GSC). Actualmente, se apuesta por la reutilización de drogas (drug repositioning), una estrategia terapéutica más segura y económica. En esta línea, el objetivo principal del presente estudio es evaluar el potencial coadyuvante de las fenotiazinas antipsicóticas (trifluoperazina (TFP) y tioridazina (TRD)), fármacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia, en líneas celulares de GBM (U87MG, LN229 y U251). Asimismo, estudiar el papel del supresor tumoral FOXO3a en respuesta a las fenotiazinas, ya que resultados previos del grupo de investigación demuestran que inhiben su exportación nuclear. El análisis isobolográfico determinó que de las 9 combinaciones probadas (TMZ:TFP y TMZ:TRD), la 1:1 y la 3:1 eran siempre sinérgicas en U87MG y en U251. Por otro lado, el estudio de clonogenicidad reveló que, el efecto a largo plazo de TRD no era permanente ya que las células no perdían la capacidad de formar colonias. Finalmente, se demostró claramente que las fenotiazinas antipsicóticas favorecían la importación nuclear de FOXO3a y, por consiguiente, su activación. Todos estos resultados son muy prometedores y se podrían llegar a sentar las bases de un ensayo clínico.

[eng] Gliomas are tumors that derive from neuroglia stem or progenitor cells, among these glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor. Conventional therapy for GBM consists of tumor resection followed by radiotherapy and chemotherapy with temozolomide (TMZ), however, patients end up being resistant, mainly, due to a subpopulation of cells called Glioma Stem Cells (GSC). The need for more effective anti-cancer drugs has sparked a growing interest for drug repositioning, a safer and cheaper therapeutic strategy. In this line, the main objective of the present study is to evaluate the adjuvant potential of antipsychotic phenothiazines (trifluoperazine (TFP) and thioridazine (TRD)), drugs used in the treatment of schizophrenia, in GBM cell lines (U87MG, LN229 and U251). In addition, we aimed to study the role of the tumor suppressor FOXO3a in response to phenothiazines, as previous results of the research group demonstrate that these drugs inhibit FOXO3a nuclear export. First, the isobiolographic analysis determined that two of the nine ratios tested (TMZ: TFP and TMZ: TRD) were always synergistic in U87MG and in U251 cells. Secondly, the clonogenic assay revealed that, the long term effect of phenothiazines was not permanent because the cancer cells did not lose the capacity to form colonies. Finally, it was clearly demonstrated that phenothiazines induced the nuclear import of FOXO3a and, consequently, its activation. These results are very promising and the basis of a clinical trial could be established.