Estudio nutrigenético de la obesidad en la población de Mallorca

Abstract

[cat] - Introducció L'obesitat és un problema de salut important que també suposa un cost econòmic elevat a causa de la seva estreta relació amb major risc de patir altres trastorns metabòlics, com la diabetis tipus 2, la hipertensió arterial i problemes cardiovasculars. Estudis epidemiològics han assenyalat el seguiment de dietes inadequades, la inactivitat física i factors genètics com algunes de les principals causes de la pandèmia d'obesitat. Tot i que Mallorca està a l'entorn de la dieta mediterrània, els seus habitants presenten una elevada taxa d'obesitat i mortalitat associada amb problemes cardiovasculars, en comparació amb altres zones d'Espanya, sent les causes subjacents no ben conegudes. D'altra banda, hi ha evidències sobre l'efecte del consum de nutrients específics en la modulació del risc genètic associat amb la presència de variants genètiques; el que es coneix com a interacció gen-nutrient i que podria condicionar el fenotip. En aquest context, l'objectiu de l'estudi ha estat analitzar si l'existència de factors genètics específics en la població de Mallorca, juntament amb hàbits dietètics i d'estil de vida relativament inadequats -així com la seva interacciópodrien ser elements rellevants en la prevalença de la obesitat. - Contingut de la investigació Per aconseguir l'objectiu d'aquesta Tesi Doctoral, s'ha dut a terme el reclutament i la caracterització a nivell antropomètric, dietètic i genètic d'una mostra representativa de la població de Mallorca (estudi Ob-IB, N=493) per analitzar i identificar factors que poguessin explicar la prevalença d'obesitat i risc cardiovascular. A partir dels resultats obtinguts, es va re-contactar un subgrup de 81 individus, seleccionats per les seves característiques genètiques, fenotípiques i nutricionals (cohort OptiDiet-15), per caracteritzar el metabolisme de les seves PBMC (cèl·lules mononuclears de sang perifèrica). Les cèl·lules van ser cultivades i es van tractar, per avaluar, a nivell molecular, l'efecte modulador del genotip/fenotip en la seva interacció amb bioactius d'interès. L'estudi ha mostrat que la població de Mallorca presenta un perfil fenotípic i nutricional similar al de la població espanyola, però amb característiques genètiques que podrien ser clau en el desenvolupament d'obesitat i la prevalença de malalties cardiovasculars. La major presència de l'al·lel de risc d'obesitat rs9939609 (FTO) a la població de Mallorca, en comparació amb l'espanyola, seria una característica destacada. S'han elaborat i aplicat a aquesta població índexs de valoració de la predisposició genètica al desenvolupament d'obesitat (GenOb) i inflamació sistèmica associada (LGI-Ob), el que ha permès detectar sub-grups poblacionals en major risc de patir aquestes patologies. Addicionalment, la implementació analítica de l'índex LGIOb possibilitaria una valoració precoç de la predisposició a alteracions metabòliques abans que es desenvolupin fenotípicament i facilitaria la seva prevenció primerenca. D'altra banda, l'estudi ha mostrat que el bagatge genètic és capaç de modular la relació entre l'aportació dietètica de vitamina A (VA) i l'obesitat en humans. S'ha observat la implicació del polimorfisme rs659366 (UCP2) en el risc d'obesitat visceral i diabetis tipus 2, així com també la interacció genotip-nutrient-fenotip entre aquest polimorfisme i la ingesta sub-òptima de VA. A més, l'aproximació experimental ex vivo, utilitzant PBMC d'individus seleccionats per les seves característiques genètiques, nutricionals i antropomètriques, ha permès la caracterització de les bases moleculars i donar suport a la interacció genotip-nutrient-fenotip, testant en aquestes cèl·lules l'impacte sobre l'expressió gènica de compostos relacionats amb la VA. - Conclusió Finalment, els resultats derivats d'aquesta Tesi poden facilitar la identificació eficaç d'individus amb major risc metabòlic i facilitar la implementació primerenca d'estratègies nutricionals, optimitzades i adaptades a les seves característiques i, per tant, més efectives per lluitar contra l'obesitat, i així contribuir al manteniment d'un estil de vida saludable al llarg de la vida.

[spa] - Introducción La obesidad es un problema de salud importante que también supone un coste económico elevado debido a su estrecha relación con mayor riesgo de padecer otros trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2, la hipertensión arterial y problemas cardiovasculares. Estudios epidemiológicos han señalado el seguimiento de dietas inadecuadas, la inactividad física y factores genéticos como algunas de las principales causas de la pandemia de obesidad. A pesar de que Mallorca está en el entorno de la dieta mediterránea, sus habitantes presentan una elevada tasa de obesidad y mortalidad asociada con problemas cardiovasculares, en comparación con otras zonas de España, siendo las causas subyacentes no bien conocidas. Por otra parte, existen evidencias sobre el efecto del consumo de nutrientes específicos en la modulación del riesgo genético asociado a la presencia de variantes genéticas; lo que se conoce como interacción gen-nutriente y que puede condicionar el fenotipo. En este contexto, el objetivo del estudio ha sido analizar si la existencia de factores genéticos específicos en la población de Mallorca, junto con hábitos dietéticos y de estilo de vida relativamente inadecuados −así como su interacción− podrían ser elementos relevantes en la prevalencia de la obesidad. - Contenido de la investigación Para lograr el objetivo de esta Tesis Doctoral, se ha llevado a cabo el reclutamiento y la caracterización a nivel antropométrico, dietético y genético de una muestra representativa de la población de Mallorca (estudio Ob-IB, N=493) para analizar e identificar factores que pudieran explicar la prevalencia de obesidad y riesgo cardiovascular. A partir de los resultados obtenidos, se re-contactó un subconjunto de 81 individuos, seleccionados por sus características genéticas, fenotípicas y nutricionales (cohorte OptiDiet-15), para caracterizar el metabolismo de sus PBMC (células de sangre periférica). Las células fueron cultivadas y se trataron para evaluar, a nivel molecular, el efecto modulador del genotipo/fenotipo en su interacción con bioactivos de interés. El estudio ha mostrado que la población de Mallorca presenta un perfil fenotípico y nutricional similar al de la población española, pero con características genéticas que podrían ser clave en el desarrollo de obesidad y la prevalencia de enfermedades cardiovasculares. La mayor presencia del alelo de riesgo de obesidad rs9939609 (FTO) en la población de Mallorca en comparación con la española sería una característica destacada. Se han elaborado y aplicado a dicha población índices de valoración de la predisposición genética al desarrollo de obesidad (GenOb) e inflamación sistémica asociada (LGI-Ob), lo que ha permitido detectar subgrupos poblacionales en mayor riesgo de sufrir dichas patologías. Adicionalmente, la implementación analítica del índice LGI-Ob posibilitaría una valoración precoz de la predisposición a alteraciones metabólicas antes de que se desarrollen fenotípicamente y facilitaría su prevención temprana. Por otra parte, el estudio ha mostrado que el bagaje genético es capaz de modular la relación entre el aporte dietético de vitamina A (VA) y la obesidad en humanos. Se ha observado la implicación del polimorfismo rs659366 (UCP2) en el riesgo de obesidad visceral y diabetes tipo 2, así como también la interacción genotipo-nutriente-fenotipo entre dicho polimorfismo y la ingesta subóptima de VA. Además, el enfoque experimental ex vivo, utilizando PBMC de individuos seleccionados por sus características genéticas, nutricionales y antropométricas, ha permitido la caracterización de las bases moleculares y respaldar la interacción genotipo-nutriente-fenotipo, testando en dichas células el impacto sobre la expresión génica de compuestos relacionados con la VA. - Conclusión Finalmente, los resultados derivados de esta Tesis pueden facilitar la identificación eficaz de individuos con mayor riesgo y facilitar la implementación temprana de estrategias nutricionales, optimizadas y adaptadas a sus características y, por tanto, más efectivas para luchar contra la obesidad, pudiendo contribuir al mantenimiento de un estilo de vida saludable a lo largo de la vida.

[eng] - Introduction Obesity is a major health problem that also involves high economic cost due to its close relationship with increased risk of suffering other metabolic disorders, such as type 2 diabetes, hypertension and, cardiovascular problems. Epidemiological studies have identified inadequate diets, physical inactivity and genetic factors, as some of the main causes of the obesity pandemic. Despite the location of the Mallorca in the environment of the Mediterranean diet, its inhabitants have a high rate of obesity and mortality associated with cardiovascular problems in comparison with other areas of Spain. Furthermore, underlying causes are not entirely understood. On the other hand, evidence exist about the effect of the consumption of specific nutrients in modifying the genetic risk associated with the presence of genetic variants; which is known as gene-nutrient interaction and may impact on the phenotype. In this context, the aim of the study was to analyse whether the existence of specific genetic factors in the population of Mallorca, together with relatively inadequate dietary and lifestyle habits -as well as their interaction- could be relevant elements in the prevalence of obesity and cardiovascular risk. To accomplish the aim of this Doctoral Thesis, recruitment and characterization at anthropometric, dietary and genetic level of a representative sample of the population of Mallorca (Ob-IB study, N=493) have been carried out in order to analyse and identify factors that could explain the prevalence of obesity and the high cardiovascular risk in Mallorca. From the results obtained, a subset of 81 individuals, selected for their genetic, phenotypic and nutritional characteristics (OptiDiet-15 cohort), was re-contacted to further characterize the metabolism of their PBMC (peripheral blood cells). Cells were cultured and treated to evaluate, at molecular level, the modulating effect of the genotype/phenotype in their interaction with bioactive compounds of interest. -Research contents The study has shown that the population of Mallorca presents a phenotypic and nutritional profile similar to that of the Spanish population, but with genetic characteristics that could be key in the development of obesity and the prevalence of cardiovascular diseases. The greater presence of the obesity risk allele rs9939609 (FTO) in the population of Mallorca compared with the Spanish, would be a highlighting feature. Scores to estimate the genetic predisposition to the development of obesity (GenOb) and to the associated systemic inflammation (LGI-Ob) have been developed and applied to this population. This allowed to detect population subgroups at greater risk. Additionally, the analytical implementation of the LGI-Ob index would allow an early assessment of the predisposition to metabolic alterations before they develop phenotypically and would facilitate earlier prevention strategies. On the other hand, the study showed that the genetic baggage is able to modulate the relationship between dietary consumption of vitamin A (VA) and obesity in humans. The implication of the polymorphism (SNP) rs659366 (UCP2) in the differential risk of visceral obesity and type 2 diabetes has been observed, as well as the gene-nutrient-phenotype interaction, shown in the presence of this SNP and the sub-optimal intake of VA. In addition, the use of the ex vivo experimental approach, based on the PBMC (peripheral blood cells) from individuals selected for their genetic, nutritional and anthropometric characteristics, has enabled the characterization of the molecular bases and support the gene-nutrient-phenotype interaction; assessment of the impact on gene expression of VA derived compounds has been performed. -Conclusion Finally, the results derived from this Thesis may facilitate timely identification of individuals at higher risk and facilitate earlier implementation of nutritional strategies, optimized and adapted to the individual’s characteristics, and therefore, more effective to fight against obesity, being able to contribute to the maintenance of a healthy lifestyle throughout life.