Efectes de citocines en la viabilitat de motoneurones i cèl·lules musculars: vies de senyalització implicades

Abstract

[spa] La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una pérdida selectiva de motoneuronas. Aunque se desconocen las causas exactas de la degeneración, se han propuesto diferentes mecanismos implicados como la excitotoxicidad, la pérdida de soporte trófico y la neuroinflamación. En esta tesis se han investigado los efectos de estos tres mecanismos en la viabilidad de las motoneuronas espinales. Tanto la excitotoxicidad por administración de un inhibidor de la recaptación de glutamato como la privación de suero provocan la pérdida de motoneuronas espinales en cultivo organotípico de médula espinal. Además, el VEGF protege de esta degeneración via la PI3-K/Akt. Por otra parte, hemos demostrado que la citoquina proinflamatoria TNF- potencia la excitotoxicidad glutamatérgica de las motoneuronas espinales mediante, entre otros mecanismos, la inhibición del transportador de glutamato GLT-1. Esta citoquina induce apoptosis en miotubos diferenciados, que es revertida en presencia de IFN- via NF-B.

[cat] L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada per una pèrdua selectiva de motoneurones. Encara que es desconeixen les causes exactes de la degeneració, s’han proposat diferents mecanismes que hi participen com l’excitotoxicitat, la pèrdua de suport tròfic o la neuroinflamació. En aquesta tesi s’han investigat els efectes d’aquests tres mecanismes en la viabilitat de les motoneurones espinals. Tant l’excitotoxicitat induïda per l’administració d’un inhibidor de la recaptació de glutamat com la privació de sèrum provoquen la degeneració de les motoneurones espinals en cultiu organotípic de medul•la espinal. A més, el VEGF protegeix d’aquesta degeneració via la PI3-K/Akt. D’altra banda, hem demostrat que la citocina proinflamatòria TNF- potencia l’excitotoxicitat glutamatèrgica de les motoneurones espinals via la regulació a la baixa del transportador de glutamat GLT-1, entre d’altres. Aquesta citocina indueix apoptosi en miotúbuls diferenciats, que és revertida en presència d’IFN- via NF-B.

[eng] Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the selective loss of motoneurons. Although the molecular mechanisms causing the disease remain unknown, excitotoxicity, loss of trophic support and neuroinflammation have been proposed as causes of degeneration. The effects of these mechanisms in the viability of spinal motoneurons have been investigated. Both excitotoxicity induced by the inhibition of glutamate uptake the and serum starvation produce a selective loss of motoneurons in organotípic spinal cord cultures. In addition to this, we have demonstrated that VEGF protects motoneurons from degeneration via PI3-K/Akt. On the other hand, we have shown that proinflammatory cytokine TNF- exacerbates glutamatergic excitotoxicity of spinal motoneurons though the downregulation of glutamate transporter GLT-1. This cytokine induces apoptosis in differentiated myotubes, which is reverted in the presence of IFN- NF-B.