Pharmacogenomics and Pharmacogenetics of antiretroviral therapy

Abstract

[cat] Existeix una gran variabilitat interindividual en la farmacocinètica dels fàrmacs antirretrovirals que pot ocasionar toxicitat o fracàs terapèutic. Aquesta variabilitat es deu a la influència combinada de diferents factors incloent els genètics. Per aquesta raó, un coneixement més acurat dels factors genètics que afecten a la disponibilitat dels fàrmacs antirretrovirals pot ésser d’utilitat a l’hora d’aconseguir un tractament més efectiu. L’objectiu d’aquesta tesi ha estat la identificació de la variabilitat genètica del CYP2B6 que pot exercir una influència en la disposició del fàrmac efavirenz (EFV). Amb aquest motiu, s’ha determinat la variabilitat genètica del CYP2B6 en una cohort d’individus infectats pel VIH que pertanyen a la Swis HIV Cohort Study i de la que es disposa de dades farmacocinètiques de l’EFV. La variabilitat genètica del CYP2B6 explica en gran mesura la farmacocinètica de l’EFV, com demostra la forta correlació existent entre nivells plasmàtics elevats d’EFV i la presència de dues copies d’un al.lel de funció restringida del CYP2B6. Tres nous al.lels de funció restringida (*27, *28 i *29) han estat identificats. L’al.lel *27 està caracteritzat per una reducció de l’activitat de l’enzim superior al 85%, l’al.lel *28 representa el primer exemple de proteïna truncada de CYP2B6 i l’al.lel *29 és el primer exemple de delecció del gen CYP2B6. En referència a la toxicitat de l’EFV, l’al.lel *6 va demostrar ésser un bon predictor de la neurotoxicitat associada al tractament amb EFV. També va ésser descrita una possible interacció entre tenofovir (TFV) i EFV restringida a un grup d’individus amb el metabolisme d’EFV disminuit. Els resultats d’aquesta tesi confirmen el caràcter polimòrfic d’aquest isoenzim i enfatitzen l’utilitat del genotipatge del CYP2B6 per adaptar la dosis d’EFV abans de començar el tractament.

[eng] There is high interindividual variability in the pharmacokinetics of antiretroviral drugs that can be responsible for toxicity or treatment failure. The reasons for variability are multifactorial reflecting the combined influence of different factors including genetics. Thus, the better understanding of the genetic factors influencing antiretroviral drug disposition may be useful to improve the effectiveness of antiretroviral therapy. The aim of the present thesis was the identification of CYP2B6 genetic variation influencing efavirenz (EFV) disposition. For this purpose, CYP2B6 genetic variation was assessed in a wellcharacterized cohort of HIV-infected individuals from the Swiss HIV Cohort Study for whom EFV pharmacokinetic data were available. CYP2B6 genetic variation explained to a great extent EFV pharmacokinetics as high EFV plasma levels were strongly correlated with the presence of two copies of a loss/diminished-function CYP2B6 alleles. Three novel loss-of-function alleles (*27, *28 and *29) were identified. Allele*27 is characterized by more than 85% reduction in enzyme activity, *28 represents the first example of a truncated CYP2B6 protein and *29 stands for the first example of CYP2B6 gene deletion. Regarding EFV toxicity, *6 allele was a predictor of EFV neuropsychological toxicity. In addition, a possible interaction between tenofovir (TFV) and EFV restricted to individuals with impaired EFV metabolism was reported. These results confirm the highly polymorphic nature of this isoenzyme and emphasize the usefulness of CYP2B6 genotyping for adapting EFV dosage.