Hipermutación en la infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa: detección, prevalencia y modelos experimentales de tratamiento

Abstract

[spa] La infección pulmonar crónica (IPC) por P. aeruginosa es una de las principales causas de la alta morbilidad y mortalidad de los pacientes con fibrosis quística (FQ). La elevada prevalencia de cepas hipermutadoras en la IPC, en contraste con lo que sucede en la infección aguda, favorece el proceso adaptativo y la selección de resistencias a los tratamientos antibióticos, haciendo que la erradicación resulte prácticamente imposible. En este trabajo nos propusimos: 1) diseñar un método para la detección y estudio de sensibilidad en laboratorio de cepas hipermutadoras de P. aeruginosa, 2) estudiar la prevalencia de las cepas hipermutadoras y su relación con la resistencia a los antibióticos en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas no-FQ (EPOC y bronquiectasias), 3) estudiar la eficacia terapéutica de diferentes regímenes de antibióticos sobre las cepas hipermutadoras y no hipermutadoras en un modelo de infección pulmonar en ratón. Resultados: las cepas hipermutadoras se pueden detectar mediante las técnicas de E-test y difusión con discos, la presencia de SMR en 3 ó más antibióticos identifica a una cepa como hipermutadora. La prevalencia de cepas hipermutadoras de P. aeruginosa en pacientes con EPOC y/o bronquiectasias es muy elevada (53% de las cepas, 57% de los pacientes), siendo en su mayoría deficientes en el sistema de reparación de emparejamientos erróneos. La hipermutación está fuertemente ligada a la resistencia a los antibióticos: las CMIs de la mayoría de antibióticos son mayores en las cepas hipermutadoras, y estas cepas son resistentes a más antibióticos que las no hipermutadoras. En el modelo de IPC en ratón, la monoterapia con ciprofloxacino, a pesar de conseguir parámetros PK/PD óptimos, provoca una gran amplificación de mutantes resistentes respecto al placebo en la cepa hipermutadora, al contrario de lo observado en la cepa PAO1. La tobramicina en monoterapia tiene una baja eficacia terapéutica, aunque ésta no está debida a la selección de mutantes resistentes. El régimen combinado de ciprofloxacino más tobramicina es el de mayor eficacia terapéutica, consiguiendo, debido a su efecto sinérgico, reducir tanto la mortalidad, como la carga bacteriana en pulmón, y prevenir la selección de mutantes resistentes.