Perinatal role of leptin and its interaction with bioactive compounds related to one carbon metabolism: a nutrigenomics approach

Show simple item record

dc.contributor.author Yau Qiu, Zhi Xin
dc.date 2019
dc.date.accessioned 2021-06-10T10:02:12Z
dc.date.available 2021-06-10T10:02:12Z
dc.date.issued 2021-06-10
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11201/155570
dc.description.abstract [eng] Metabolic health and predisposition to develop obesity and related alterations are tightly connected with nutritional conditions during early developmental periods, particularly gestation and lactation. In past decades, a number of animal studies have taken advantage of the condition of developmental plasticity in the search of strategies for obesity prevention focusing, for instance, on offspring with a programmed trend to develop obesity/overweight. Along these lines, the research group where this Thesis has been performed has previously described, in rats, that maternal mild calorie restriction during gestation is enough to program offspring for a dysmetabolic phenotype through a number of structural and functional alterations in key metabolic tissues. On the other hand, the group has also evidenced that physiological leptin supplementation during lactation is associated with short- and long-term metabolic health benefits, as well as being associated with the amelioration of metabolic malprogramming effects caused by maternal gestational mild calorie restriction, such as alterations in the structure and function of white adipose tissue, stomach and hypothalamus. Other important molecules or nutrients have also been suggested to affect metabolic programming, such as folic acid and choline (methyl donors), as they are involved in methylation reactions (including DNA and histone methylation, which comprise one of the well-established epigenetic mechanisms) by feeding the one-carbon metabolism. Leptin also plays a fundamental role during gestation, including placental growth and function. In this regard, leptin is important for nutrient transport across the foetoplacental unit, and hence, for foetal growth and development. It has been previously shown the presence of leptin in the stomach of rat foetuses (at late gestation) and neonates (immediately after birth), and it has been suggested that its levels might be related to leptin incorporation from other compartments, instead of stomach endogenous synthesis. Since orally given leptin has been associated with short-term feeding control in lactating rats after its absorption by the immature stomach and transfer to bloodstream, the leptin found in foetal stomach might play a physiological role in near-term foetuses that deserves to be investigated, as well as its origin. It is worth pointing out that maternal obesity has been related to leptin dysregulation which, in turn, has been shown to trigger pregnancy complications, impact foetal growth, and predispose the progeny to develop obesity and related alterations later in life. On the contrary, maternal supplementation with methyl donors has been shown to counteract maternal obesity-induced malprogramming in rodents and to contribute to the protection of offspring against later obesity development. Therefore, two main objectives were set in the present Doctoral Thesis. First, we aimed to study more in depth the effects of physiological leptin supplementation during lactation and its ability to revert detrimental effects caused by mild maternal calorie restriction, by the help of nutrigenomics-based research, focusing on the metabolite profile in the liver (a key tissue for metabolic regulation and for one carbon metabolism) by a metabolomics approach, in a rat animal model (Wistar rats). Along these lines, we also aimed to study the possible combined or synergistic effects of the joint oral supplementation of leptin with choline or folic acid, also at physiological doses and throughout lactation, in the reversion or amelioration of metabolic malprogramming associated with gestational undernutrition. The second main objective of this Thesis was to study the ontogenic production of leptin in foetal stomach and extraembryonic tissues at late gestation, again in rats, and whether maternal Western Diet feeding (obesogenic) and choline supplementation during gestation could contribute to modulate leptin levels, also in foetal stomach and key extraembryonic tissues; related with this, we also investigated whether prenatal choline supplementation may be able to revert or prevent possible metabolic malprogramming effects caused by the maternal obesogenic diet on the offspring energy metabolism regulatory centre (hypothalamus) at late gestation (just before birth). The main results of this Thesis regarding the first main objective show that leptin supplementation, at physiological doses throughout lactation, is able to revert, at least partly, most of the alterations observed in key liver metabolite levels associated to maternal mild calorie restriction. The results from gene expression analyses (related to energy metabolism) also show some of the early effects on metabolic programming of maternal calorie restriction on offspring liver, iWAT, BAT and hypothalamus, in a sex-dependent manner, and that these detrimental effects are, in general, ameliorated with physiological leptin supplementation during lactation. Moreover, leptin supplementation also programs offspring, especially females, towards a higher iWAT lipolytic and oxidative capacity, which might be interpreted as a positive imprinting effect of leptin on iWAT lipid metabolism. Notably, it is evidenced in the present Thesis that some of the programming features of leptin can be modulated by the co-supplementation with the precursors of reactive methyl donors studied: folic acid and choline. Concerning the second main objective, the results support the idea that foetal stomach leptin must mainly come from other compartment/s, instead of endogenous production. The results also show that the leptin found in amniotic fluid (AF) is correlated with stomach leptin levels, suggesting its contribution to foetal stomach leptin at late gestation. On the other hand, immunohistochemistry analysis reveals for the first time a transition of leptin positivity from widespread throughout the placenta (at day 18 of gestation) to a localized detection in the labyrinth zone (from gestational day 19 onwards). This result suggests that placental leptin might contribute, at least in part, to amniotic fluid leptin (AFL) since leptin in AF is first detectable at day 20, immediately after the observation of changes in placental leptin immunolocalization. Finally, this Thesis also shows that maternal Western Diet is able to alter the levels of leptin in the placenta, amniotic fluid and stomach at late gestation, although most of the changes are reverted (or prevented) by maternal choline supplementation. Moreover, we also show that maternal Western Diet feeding, in general, impairs/impedes the sex-specific early programming effects of maternal choline supplementation (putatively positive) in the expression of certain hypothalamic genes involved in the control of food intake and energy expenditure in rats right before birth. In summary, the results obtained in the present Thesis provide more evidence of the potential role of physiological leptin supplementation, during lactation, in the reversion of metabolic malprogramming effects caused by maternal mild calorie restriction during gestation, as well as the capacity of folic acid and choline to modulate the effects of leptin in metabolic programming. This Thesis also brings new insights into the origin of foetal stomach leptin and shows that, at late gestation, leptin levels in foetal stomach and key extraembryonic compartments, as well as foetal hypothalamus expression of energy metabolism related genes, can be specifically modulated by both maternal Western Diet (detrimental condition) and choline supplementation (health promoting condition) during gestation. Overall, adequate supply of leptin and choline during the perinatal period may have positive imprinting effects that might protect or prevent offspring from developing obesity and other related metabolic disorders. ca
dc.description.abstract [spa] La salud metabólica y la predisposición a desarrollar obesidad y alteraciones relacionadas están estrechamente relacionadas con las condiciones nutricionales durante períodos tempranos de desarrollo, especialmente durante la gestación y la lactancia. En las últimas décadas, diversos estudios animales han aprovechado la condición de plasticidad asociada al desarrollo en la búsqueda de estrategias para la prevención de obesidad centrándose, por ejemplo, en los descendientes con una tendencia programada hacia el desarrollo de obesidad/sobrepeso. En este sentido, el grupo de investigación en el que se ha llevado a cabo dicha Tesis ha descrito previamente, en ratas, que la restricción calórica materna leve durante la gestación es suficiente para programar a la descendencia hacia un fenotipo dismetabólico, mediante diferentes alteraciones estructurales y funcionales en tejidos metabólicos clave. Por otra parte, el grupo también ha evidenciado que la suplementación con leptina, a dosis fisiológicas durante la lactancia, está asociada con beneficios a corto y largo plazo sobre la salud metabólica, así como estar asociada con una mejora de los efectos de malprogramación metabólica causados por una restricción calórica materna durante la gestación, como alteraciones en la estructura y función del tejido adiposo blanco, estómago e hipotálamo. Otras moléculas o nutrientes importantes también han sido descritos como capaces de afectar a la programación metabólica, como el ácido fólico y la colina (donadores de grupos metilo), dado que están involucrados en reacciones de metilación (incluyendo metilación de ADN e histonas, que constituyen uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados) mediante su participación en el metabolismo de un carbono. La leptina también juega un papel fundamental durante la gestación, incluyendo la regulación del crecimiento de la placenta y su función. Relacionado con esto, la leptina es importante para el transporte de nutrientes a través de la unidad feto-placentaria, y, por tanto, para el crecimiento y desarrollo del feto. Ha sido demostrado previamente la presencia de leptina en el estómago fetal de rata (a un estadio de gestación avanzada) y ratas recién nacidas (justo después del nacimiento), y se ha sugerido que esta leptina podría estar relacionado con la incorporación de leptina de otros compartimentos, en lugar de la síntesis endógena del estómago. Dado que la leptina administrada por vía oral ha sido asociada al control de ingesta a corto plazo en ratas lactantes tras su absorción por el estómago inmaduro y su transferencia al torrente sanguíneo, la leptina encontrada en el estómago fetal podría tener un papel fisiológico en los fetos a término que merece ser investigado, así como su origen. Cabe destacar que la obesidad maternal ha sido relacionada con la desregulación del sistema de la leptina, una condición asociada a la promoción de complicaciones en el embarazo, con impacto sobre el crecimiento del feto y favoreciendo la predisposición de la progenie a desarrollar obesidad y alteraciones relacionadas en etapas posteriores de la vida. Por el contrario, se ha visto, en roedores, que la suplementación materna con donadores de grupos metilo puede contrarrestar la malprogramación inducida por la obesidad materna y contribuir a la protección de la progenie contra el desarrollo posterior de la obesidad. Dados estos antecedentes, en la presente Tesis Doctoral se ha establecido dos objetivos principales. Primero, estudiamos más en profundidad los efectos de la suplementación de leptina, a dosis fisiológicas durante la lactancia, y su capacidad de revertir los efectos perjudiciales causados por la restricción calórica materna leve, con un enfoque nutrigenómico, centrándose en el perfil de metabolitos del hígado (un tejido clave para la regulación metabólica y metabolismo de un carbono), en un modelo animal de ratas Wistar y con una aproximación metabolómica. Dicha Tesis también tuvo como objetivo estudiar los posibles efectos combinados o sinérgicos de la suplementación oral conjunta de leptina con colina o ácido fólico, también a dosis fisiológicas y durante la lactancia, en la reversión o mejora de la malprogramación metabólica asociada a la malnutrición gestacional. El segundo objetivo principal de esta Tesis fue estudiar la producción ontogénica de la leptina en el estómago fetal y los tejidos extraembrionarios durante la gestación avanzada, también en ratas, y si una alimentación materna con Western Diet (dieta obesogénica) y la suplementación con colina durante la gestación podría contribuir a modular los niveles de leptina, otra vez en el estómago fetal y tejidos extraembrionarios clave; relacionado con esto, también investigamos si la suplementación prenatal con colina podría revertir o prevenir los posibles efectos de malprogramación metabólica, causados por una dieta materna obesogénca, sobre el centro regulador del metabolismo energético a nivel central (hipotálamo) de la progenie en la gestación avanzada (justo antes del nacimiento). Los principales resultados de esta Tesis respecto al primero objetivo principal demuestran que la suplementación con leptina, a dosis fisiológicas y durante la lactancia, es capaz de revertir, al menos parcialmente, la mayoría de las alteraciones asociadas a una restricción calórica materna leve observadas en los niveles de metabolitos clave del hígado. Los resultados de los análisis de expresión génica, (relacionados con el metabolismo energético) también muestran efectos de la programación metabólica temprana causados por una restricción calórica materna sobre el hígado, tejido adiposo blanco inguinal, tejido adiposo marrón e hipotálamo, de forma dependiente del sexo, y que estos efectos perjudiciales son, en general, mejorados por la suplementación con leptina a dosis fisiológica durante la lactancia. Además, la suplementación con leptina también programa la progenie, especialmente las hembras, hacia un tejido adiposo blanco inguinal con capacidad lipolítica y oxidativa, que podría interpretarse como un efecto positivo de la programación metabólica por parte de la suplementación con leptina sobre el metabolismo lipídico de tejido adiposo blanco inguinal. En esta Tesis también se ha evidenciado que algunos efectos de programación de la leptina pueden ser modulados por la co-suplementación con los precursores de donadores de grupos metilo estudiados: el ácido fólico y la colina. Respecto al segundo objetivo, los resultados apoyan la idea de que la leptina del estómago fetal tendría que provenir de otro/s compartimento/s, y no de la producción endógena. Los resultados también muestran que los niveles de leptina encontrada en el líquido amniótico (LA) se correlacionan con los niveles de leptina en el estómago, sugiriendo su contribución en la leptina del estómago fetal en la gestación avanzada. Por otra parte, el análisis de inmunohistoquímica revela por primera vez una transición de la positividad de leptina difusa a lo largo de toda la placenta (a día 18 de gestación) a una detección localizada en la zona del laberinto (desde día 19 de gestación en adelante). Este resultado sugiere que la leptina de la placenta podría contribuir, al menos una parte, a la leptina del LA, dado que la leptina en el LA se detecta a partir de día 20 de gestación, inmediatamente después de la observación de cambios en la inmunolocalización de leptina en la placenta. Finalmente, esta Tesis también muestra que la alimentación materna con Western Diet puede alterar los niveles de leptina en la placenta, LA y estómago en la gestación avanzada, aunque la mayoría de estos cambios son revertidos (o prevenidos) por la suplementación materna con colina. Además, mostramos que la alimentación materna con Western Diet, en general, perjudica o impide los efectos sexo-específicos de la programación temprana por la suplementación con colina (potencialmente positivos) en la expresión de determinados genes del hipotálamo involucrados en el control de la ingesta y gasto energético en ratas justo antes del nacimiento. En resumen, los resultados obtenidos en la presente Tesis aportan más evidencias sobre el papel potencial de la suplementación fisiológica con leptina, durante la lactancia, en la reversión de los efectos de la malprogramación metabólica producidos por una restricción calórica materna leve durante la gestación, así como mostrar la capacidad del ácido fólico y la colina de modular los efectos de la leptina en la programación metabólica. Esta Tesis también aporta nueva evidencia sobre el origen de la leptina en el estómago fetal y muestra que, en la gestación avanzada, los niveles de leptina en el estómago fetal y en compartimentos extraembrionarios clave, así como la expresión hipotalámica de genes relacionados con el control del metabolismo energético, pueden ser específicamente modulados por la alimentación materna con Western Diet (una condición negativa) y la suplementación materna con colina (una condición positiva promotora de efectos saludables) durante la gestación. En global, un suministro adecuado de leptina y colina durante el período perinatal puede tener efectos positivos en la programación metabólica que pueden ayudar a la prevención o protección frente al desarrollo de obesidad y otras enfermedades asociadas. ca
dc.description.abstract [cat] La salut metabòlica i la predisposició a l’obesitat i les malalties associades estan íntimament connectades amb les condicions nutricionals durant períodes primerencs del desenvolupament, especialment durant la gestació i la lactància. Durant les passades dècades, diversos estudis han aprofitat la condició de plasticitat associada al desenvolupament en la recerca d’estratègies per a la prevenció de l’obesitat enfocant-se, per exemple, en la progènie amb una tendència programada cap al desenvolupament de sobrepès o obesitat. D’aquesta forma, el grup d’investigació amb el qual s’ha dut a terme la present Tesis ha descrit prèviament, amb rates com a model, que la restricció calòrica materna lleu durant la gestació és suficient per a programar la descendència cap a un fenotip dismetabòlic mitjançant diferents alteracions funcionals i estructurals a distints teixits claus al metabolisme. D’altra banda, el grup també ha evidenciat que la suplementació amb leptina, a dosis fisiològiques durant la lactància, està associada amb efectes metabòlics saludables a curt i llarg termini, així com amb l’amortiment dels efectes de malprogramació metabòlica causats per una restricció calòrica materna durant la gestació, com ara alteracions en l’estructura i funció tel teixit adipós blanc, l’estómac i l’hipotàlem. Altres molècules o nutrients importants han estat també descrits com capaços d’afectar a la programació metabòlica, com ara l’àcid fòlic i la colina (donadors de grups metil), donat que estan involucrats en reaccions de metilació (incloent-hi la metilació de DNA i histones, que comprenen part dels mecanismes epigenètics establerts) mitjançant el seu paper encebant el metabolisme d’un carboni. La leptina també juga un paper fonamental durant la gestació, incloent-hi la regulació del creixement de la placenta i la seva funció. Relacionat amb això, la leptina és important per al transport de nutrients a través de la unitat fetus-placentària i, per tant, per al creixement i desenvolupament del fetus. S’ha demostrat prèviament la presència de leptina a l’estómac de fetus de rata (a un estadi de gestació avançada) i rates nounades (just després del naixement) i s’ha suggerit que els seus nivells podrien estar relacionats amb la incorporació de leptina des d’altres compartiments, més que amb la síntesi endògena al propi estómac. Donat el fet de que la suplementació oral amb leptina s’ha associat amb el control a curt termini de la ingesta a rates lactants després de la seva absorció per part de l’estómac immadur i la posterior transferència al torrent circulatori, la leptina que es troba a l’estómac fetal podria tenir un paper fisiològic al fetus pròxims a nàixer que caldria investigar, així com l’origen d’aquesta leptina. Cal tenir en compte que l’obesitat materna s’ha relacionat amb la desregulació del sistema de la leptina, fet que s’ha associat amb la promoció de complicacions durant l’embaràs, amb impacte al creixement fetal i afavorint la predisposició de la progènie al desenvolupament d’obesitat i les complicacions associades a la mateixa a etapes posteriors de la vida. Contràriament, la suplementació materna amb donadors de grups metil s’ha suggerit que s’oposaria a la malprogramació metabòlica induïda per l’obesitat materna en rosegadors i que contribuiria a la protecció de la progènie contra l’obesitat en etapes posteriors de la vida. Donats aquest antecedents, dos objectius principals es varen plantejar a la present Tesis Doctoral. En primer lloc, ens vam plantejar estudiar en major profunditat els efectes de la suplementació fisiològica amb leptina durant la lactància i la seva relació amb la reversió dels efectes perjudicials causats per una restricció calòrica materna lleu durant la gestació, amb un enfocament experimental dins la nutrigenòmica, focalitzant-nos en el perfil dels nivells de metabòlits crucials al fetge, al model animal de rates Wistar, i amb una aproximació metabolòmica. En relació amb això, també ens vàrem proposar estudiar els possibles efectes sinèrgics o combinats de la suplementació conjunta de leptina amb colina o amb àcid fòlic, també a dosis fisiològiques i durant la lactància, en la reversió o l’amortiment de la malprogramació metabòlica associada a malnutrició gestacional. El segon objectiu principal de la present Tesis va ser estudiar l’ontogènesi en la producció de leptina a l’estómac fetal i a teixits extra-embrionaris a la gestació avançada, també al model de rata, i si una alimentació materna amb Western Diet (obesogènica) i suplementació amb colina durant la gestació podrien contribuir a modular els nivells de leptina, un altre vegada a l’estómac fetal y teixits extra-embrionaris claus; en relació amb això, també ens vàrem plantejar investigar si la suplementació prenatal amb colina podria revertir o prevenir els possibles efectes de malprogramació metabòlica a la progènie causats per una dieta materna obesogènica, al centre regulador del metabolisme energètic a nivell central (l'hipotàlem) a la gestació avançada (just abans del naixement). Els principals resultats de la present Tesis respecte al primer objectiu principal mostren que la suplementació amb leptina, a dosis fisiològiques i durant la lactància, pot revertir, al manco parcialment, la major part de les alteracions associades a una restricció calòrica materna lleu observades en els nivells de metabòlits clau al fetge. El resultats dels anàlisis d’expressió gènica (de gens importants al metabolisme energètic) també mostren efectes primerencs en la programació metabòlica a la progènie causada per una restricció calòrica materna, al fetge, al teixit adipós blanc inguinal, al teixit adipós marró i a l’hipotàlem, de manera depenent del sexe, i que aquests efectes perjudicials són, en general, amortits per la suplementació fisiològica amb leptina durant la lactància. A més a més, la suplementació amb leptina també programa a la progènie, especialment les femelles, cap a un teixit adipós blanc inguinal amb capacitat oxidativa i lipolítica més elevada, fet que podria ser interpretat com un efecte positiu de programació metabòlica per part de la suplementació amb leptina sobre el metabolisme lipídic del teixit adipós blanc. S`ha de destacar també que, a la present Tesis, alguns dels efectes de programació de la leptina poden ser modulats mitjançant la co-suplementació amb el precursors de donadors de grups metil estudiats: l’àcid fòlic i la colina. Respecte al segon objectiu principal, els resultats recolzen la idea de que la leptina present a l’estómac fetal probablement prové, principalment, d’altre/s compartiment/s, i no de producció endògena. Els resultats també mostren que els nivells de leptina presents al líquid amniòtic (LA) es correlacionen positivament amb els nivells de leptina a l’estómac, suggerint la seva contribució als nivells de leptina a l’estómac fetal a la gestació avançada. D’altre banda, l’anàlisi d’immunohistoquímica revela, per primera vegada, una transició de la positivitat de leptina de difusa al llarg de tota la placenta (a dia 18 de gestació) a localitzada a la zona del laberint (des del dia 19 de gestació en endavant). Aquest resultat suggereix que la leptina de la placenta podria contribuir, al menys en part, als nivells de leptina al LA, ja que la leptina al LA només es detecta a partir de dia 20 de gestació, immediatament després de l’observació dels canvis en la immunolocalització de la leptina a la placenta. Finalment, aquesta tesis també mostra que l’alimentació materna amb Western Diet por alterar els nivells de leptina en la placenta, el LA i l’estómac a la gestació avançada, encara que la major part dels canvis són revertits (o es prevenen) per suplementació materna amb colina. A més a més, també es mostra que l’alimentació materna amb Western Diet, en general, perjudica o impedeix els efectes sexo-dependents de programació metabòlica primerenca per suplementació amb colina (potencialment positius) en l’expressió de determinats gens hipotalàmics involucrats en el control de la ingesta i la despesa energètica en rates just abans del naixement. En resum, els resultats obtinguts a la present Tesis aporten més evidències al paper potencial de la suplementació fisiològica amb leptina, durant la lactància, en la reversió dels efectes de malprogramació metabòlica causats per restricció calòrica materna lleu durant la gestació, així com mostren la capacitat de l’àcid fòlic i la colina de modular els efectes de la leptina en la programació metabòlica. Aquesta Tesis també aporta nova evidència sobre l’origen de la leptina a l’estómac fetal i mostra que, a la gestació avançada, els nivells de leptina a l’estómac fetal i a compartiments extra-embrionaris claus, així com l’expressió hipotalàmica de gens relacionats amb el control del metabolisme energètic, poden ser modulats específicament per la dieta materna (Western Diet, condició negativa) i la suplementació materna amb colina (condició positiva promotora d’efectes saludables) durant la gestació. En global, un subministrament apropiat de leptina i colina durant el període perinatal pot tenir efectes positius en la programació metabòlica que poden ajudar a la prevenció o protecció en front al desenvolupament d’obesitat i altres malalties associades. ca
dc.format application/pdf
dc.format.extent 228 ca
dc.language.iso spa ca
dc.publisher Universitat de les Illes Balears
dc.rights all rights reserved
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.subject.other Programación metabólica, nutrición perinatal, leptina, colina, ácido fólico, restricción calórica, dieta obesogénica, hipotálamo, hígado, tejido adiposo, líquido amniótico, placenta y estómago ca
dc.title Perinatal role of leptin and its interaction with bioactive compounds related to one carbon metabolism: a nutrigenomics approach ca
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc 577 - Bioquímica. Biologia molecular. Biofísica ca
dc.subject.udc 616.4 - Patologia del sistema limfàtic, òrgans hematopoètics, endocrins ca
dc.subject.ac Nutrició perinatal i risc d'obesitat i les seves co-morbilitats ca
dc.contributor.director Palou Oliver, Andreu
dc.contributor.director Rodríguez Guerrero, Ana María
dc.doctorat Doctorat en Nutrigenòmica i Nutrició personalitzada


Files in this item

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record