Preclinical evaluation of the antitumoral potential of antipsychotic phenothiazines in brain metastatic breast cancer cells

Abstract

[eng] Breast cancer is one of the most common cancers worldwide, accounting in 2020 for 24.5% of all new cancer cases in women. One of the most aggressive subtypes of breast cancer is triple negative breast cancer, which tends to metastasize to the brain. This type of metastasis implies a poor prognosis for patients, because of the limitations in their management and treatment. Thus, pharmacological repositioning has been suggested as a possible therapeutic strategy to fight the disease. The aim of this study is to perform a preclinical evaluation of the antitumor potential of two antipsychotic drugs, chlorpromazine and thioridazine, which belong to the phenothiazine family and are commonly used for the treatment of mental disorders such as schizophrenia. To achieve this, a brain metastatic triple negative breast cancer cell line (MDA-MB 231BR) and its parental counterpart (MDA-MB 231) have been used. Our results show a clear antitumoral effect of both drugs since they reduce cell viability and induce the activation of apoptosis. In addition, chlorpromazine induces a cell cycle arrest in G2/M, whereas thioridazine induces a G0/G1 arrest. All in all, the effects of these antipsychotic phenothiazines on triple negative and brain metastatic breast cancer cell lines indicate their possible use as an adjuvant therapy in the management of brain metastatic breast cancer.

[cat] El càncer de mama és un dels càncers més freqüents al món, representant al 2020 el 24,5% del total de nous casos de càncer en dones. Un dels tipus més agressiu de càncer de mama és el triple negatiu, el qual té predilecció per a metastatitzar al cervell, implicant una prognosi molt limitada per als pacients que el pateixen, ja que les característiques de la metàstasi i del propi tipus de càncer en dificulten la teràpia. D’aquesta manera, s’ha proposat el reposicionament farmacològic com una possible estratègia terapèutica per combatre aquest tipus de càncer. L’objectiu d’aquest estudi és avaluar de forma pre-clínica el potencial antitumoral de dos fàrmacs antipsicòtics, la clorpromazina i la tioridazina, els quals pertanyen a la família de les fenotiazines i s’utilitzen de forma habitual per al tractament de trastorns mentals com l’esquizofrènia. Per a dur-ho a terme, s’han utilitzat una línia cel·lular de càncer de mama triple negatiu (MDA-MB 231) i una línia cel·lular de càncer de mama triple negatiu amb tendència a metastatitzar al cervell (MDA-MB 231BR). Així, els resultats obtinguts han evidenciat el potencial antitumoral de la clorpromazina i la tioridazina sobre aquestes línies cel·lulars ja que redueixen la viabilitat cel·lular i indueixen l’activació de la mort cel·lular programada o apoptosi. A més a més, la clorpromazina indueix un arrest del cicle cel·lular a les fases G2/M, mentre que la tioridazina ho fa a les fases G0/G1. Tot plegat, es demostren els efectes de les fenotiazines antipsicòtiques sobre el càncer de mama triple negatiu i metastàtic al cervell, indicant la seva possible utilització com a teràpia adjuvant en el tractament de la malaltia.