Renal health in patients with non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome

Abstract

[spa] La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un trastorno común caracterizado por la deposición de grasa en los hepatocitos; su desarrollo está asociado con hábitos de estilo de vida poco saludables, obesidad visceral, resistencia a la insulina (RI) y síndrome metabólico (SMet). Es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2 (DM2), y enfermedad renal crónica (ERC). Esta última, a su vez se relaciona con riesgos cardio-metabólicos, y puede empeorar con la progresión de la EHGNA. En pacientes obesos con SMet, la ERC frecuentemente está precedida por una fase de hiperfiltración glomerular, un factor de riesgo para la pérdida acelerada de la función renal. La mejora de la hiperfiltración con terapia farmacológica o pérdida de peso ofrece efectos renoprotectores al ralentizar la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) a largo plazo. Los estudios sobre la asociación entre la EHGNA y la ERC se centran en la TFG en estadio-3, mientras que no hay información sobre su relación durante la etapa de hiperfiltración. Además, no existen pruebas de si la reducción de la EHGNA mejora la hiperfiltración. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EHGNA muestran signos de hiperferritinemia, y un aumento leve de la acumulación de hierro hepático (HH) no relacionado con la hemocromatosis hereditaria, en el contexto del SMet. El hierro puede empeorar la EHGNA a estadios más avanzados, aumentando el estrés oxidativo y alterando el metabolismo de la insulina y de los lípidos. El aumento de la proporción albúmina a creatinina (ACR) en orina a menudo se asocia con hiperferritinemia, y ambos, de forma independiente, se asocian con el SMet y la RI. La ACR también se asocia con la EHGNA, posiblemente mediada por la RI. Hiperferritinemia, RI y EHGNA están interrelacionadas y contribuyen al riesgo de albuminuria. El HH también está relacionado con la hiperferritinemia, la IR y la EHGNA, sin embargo, no hay evidencia de su asociación con la albuminuria. Existen pocos datos sobre el papel de la dieta en el desarrollo de ERC, en específico sobre el aumento de la albuminuria. Los estudios se centran en la ingesta de proteínas y, cuando distinguen entre animales y vegetales, observan que las proteínas de la carne tienen posibles implicaciones; sin embargo, los resultados siguen siendo inconsistentes. Generalmente, los patrones dietéticos predominantemente vegetarianos, bajos en proteínas y grasas animales, muestran una relación inversa con el aumento de la albúmina, pero se necesitan más evidencias. Por todo lo anterior, el objetivo general de la presente tesis doctoral es explorar una posible relación entre la EHGNA y la salud renal. La población del estudio incluye a pacientes adultos, de 40-60 años, con SMet y EHGNA diagnosticada por ecografía, incluidos en un ensayo de intervención de 6 meses con dieta y actividad física. Los resultados muestran que los pacientes con EHGNA confirmada, tienen más probabilidades de presentar un aumento de la TFG estimada (TFGe) que los pacientes sin ella, y que la hiperfiltración está asociada con la grasa hepática. Después de proporcionar una dieta sana baja en calorías, y actividad física, los pacientes que hiperfiltraban al inicio del estudio experimentaron una reducción tanto de la TFGe, como de la ACR. La mejora de la hiperfiltración se asoció con una reducción de la grasa hepática y de la RI, y a un aumento en el gasto energético. HH, RI y ferritina sérica se asocian con la ACR en pacientes con EHGNA y SMet. Consecuentemente, los pacientes con un aumento leve de HH presentan niveles más altos de ACR, RI, ferritina sérica y contenido de grasa hepática que aquellos sin evidencia de sobrecarga de HH. Finalmente, en pacientes con SMet y EHGNA, el aumento de la ingesta de grasa animal y la RI predicen el aumento de albuminuria. En conjunto, estos resultados destacan un posible papel de la EHGNA en la salud renal en pacientes con SMet. Se necesita seguir estudiando las asociaciones tempranas entre la EHGNA y la ERC y si la introducción de hábitos saludables puede cambiar los resultados renales a largo plazo.

[eng] Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a very common disorder characterized by fatty deposition in the hepatocytes; its development is associated with unhealthy lifestyle habits, visceral obesity, insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MetS), and is a risk factor for cardiovascular disease and type 2 diabetes (T2DM). Epidemiological evidence suggests that NAFLD is a risk factor for the development of chronic kidney disease (CKD), which is in turn is also associated with cardiometabolic risks. CKD may worsen as NAFLD progresses to later stages. Importantly, especially in metabolically compromised obese patients, CKD is often preceded by a phase of glomerular hyperfiltration, a risk factor for accelerated renal function loss. Amelioration of hyperfiltration through drug therapy or weight loss, has been observed to offer renoprotective effects in patients with T2DM by significantly slowing down long-term glomerular filtration rate (GFR) decline. Studies on the association between NAFLD and renal disease mainly focus on Stage-3 GFR, while no information is available on their relationship during the hyperfiltering stage. Moreover no evidence exists on whether reducing liver fat accumulation ameliorates hyperfiltration. It has been observed that about half of patients with NAFLD show signs of mildly-increased liver iron (HepFe) accumulation unrelated to hereditary hemochromatosis, and hyperferritinemia, in the context of the MetS. Iron may potentiate the progression of NAFLD to more advanced stages by increasing oxidative stress and altering insulin and lipid metabolism. Increased UACR is often associated with hyperferritinemia, and both, independently, are associated with MetS and IR. Several studies investigating the association between NAFLD and urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) concluded that NAFLD increases risk of albuminuria, possibly mediated by IR. Hyperferritinemia, IR and NAFLD are interrelated and significantly contribute to the risk of albuminuria. HepFe is also related to hyperferritinemia, IR and NAFLD, however there is no evidence on whether it is also associated with albuminuria. There is a paucity of data on the possible role of diet in the development of CKD, specifically increased albuminuria. Studies mainly focus on protein intakes and when distinguish between animal and vegetables sources, proteins from meat are observed to have possible implications, however results remain inconsistent. Generally, plant-based diets with low intakes of proteins and fats from animal sources show an inverse relationship with increased albuminuria, however more evidence is needed. For all of the above, the general objective of the present doctoral thesis is to explore a possible relationship between NAFLD and renal health. The study population includes adult patients, aged 40-60y, with MetS and ultrasound-proven NAFLD, enrolled in a 6-month intervention study on modification of lifestyle habits. Results show that patients with MRI-proven NAFLD are more likely to present increased estimated GFR (eGFR) than patients without, and that hyperfiltration is associated with liver fat. Following an intervention employing an energy restricted healthy diet and physical activity, patients who were hyperfiltrating at baseline experienced a significant reduction in eGFR. UACR was also reduced. Amelioration of hyperfiltration was associated with a reduction in liver fat content and IR, and an increase in energy expenditure. HepFe, IR, and serum ferritin are associated with mean UACR in patients with NAFLD and Mets. Consistently, patients with mildly-increased HepFe present higher levels of UACR, IR, serum ferritin, and hepatic fat content than those with no evidence of HepFe overload. Finally, in patients with MetS and NAFLD, increased intakes of fat from animal foods and IR are independent predictors of increased albuminuria. Taken together these results highlight a possible role of NAFLD on renal health in the context of MetS. Further evidence is needed to confirm early associations between NAFLD and CKD and whether interventions on lifestyle habit modification can change long-term renal outcomes.

[cat] La malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA) és un trastorn comú caracteritzat per la deposició de greix en els hepatòcits; el seu desenvolupament està associat amb hàbits d'estil de vida poc saludables, obesitat visceral, resistència a la insulina (RI) i síndrome metabòlica (Smet). És un factor de risc de malaltia cardiovascular, diabetis tipus 2 (DM2), i malaltia renal crònica (MRC). Aquesta última, al seu torn es relaciona amb riscos cardio-metabòlics, i pot empitjorar amb la progressió de la MFGNA. En pacients obesos amb Smet, l'MRC freqüentment està precedida per una fase de hiperfiltració glomerular, un factor de risc per a la pèrdua accelerada de la funció renal. La millora de la hiperfiltració amb teràpia farmacològica o pèrdua de pes ofereix efectes renoprotectors a l'alentir la disminució de la taxa de filtració glomerular (TFG) a llarg termini. Els estudis sobre l'associació entre la MFGNA i l'MRC es centren en la TFG en estadi-3, mentre que no hi ha informació sobre la seva relació durant l'etapa de hiperfiltració. A més, no hi ha proves de si la reducció de la MFGNA millora la hiperfiltració. Aproximadament la meitat dels pacients amb MFGNA mostren signes de hiperferritinèmia, i un augment lleu de l'acumulació de ferro hepàtic (HH) no relacionat amb l'hemocromatosi hereditària, en el context de la Smet. El ferro pot empitjorar la MFGNA a estadis més avançats, augmentant l'estrès oxidatiu i alterant el metabolisme de la insulina i dels lípids. L'augment del quocient albúmina/creatinina (ACR) en orina sovint s'associa amb hiperferritinèmia, i tots dos, de forma independent, s'associen amb la Smet i la RI. L'ACR també s'associa amb la MFGNA, possiblement intervinguda per la RI. Hiperferritinèmia, RI i MFGNA estan interrelacionades i contribueixen al risc d'albuminúria. L’ HH també està relacionat amb la hiperferritinèmia, la RI i la MFGNA, però, no hi ha evidència de la seva associació amb l’albuminúria. Existeixen poques dades sobre el paper de la dieta en el desenvolupament d'MRC, en específic sobre l'augment de l’albuminúria. Els estudis es centren en la ingesta de proteïnes i, quan distingeixen entre proteïna animal i vegetal, s’observa que les proteïnes de la carn tenen possibles implicacions; però, els resultats segueixen sent inconsistents. Generalment, els patrons dietètics predominantment vegetarians, baixos en proteïnes i greixos animals, mostren una relació inversa amb l'augment de l'albúmina, però calen més evidències. Per tot l'anterior, l'objectiu general de la present tesi doctoral és explorar una possible relació entre la MFGNA i la salut renal. La població de l'estudi inclou pacients adults, de 40-60 anys, amb Smet i MFGNA diagnosticada per ecografia, inclosos en un assaig d'intervenció de 6 mesos amb dieta i activitat física. Els resultats mostren que els pacients amb MFGNA confirmada, tenen més probabilitats de presentar un augment de la TFG estimada (TFGe) que els pacients sense ella, i que la hiperfiltració està associada amb el greix hepàtic. Després de proporcionar una dieta sana baixa en calories, i activitat física, els pacients que presentaven hiperfiltració a l'inici de l'estudi van experimentar una reducció tant de la TFGe, com de l'ACR. La millora de la hiperfiltració es va associar amb una reducció del greix hepàtic i de la RI, i a un augment en la despesa energètica. HH, RI i ferritina sèrica s'associen amb l'ACR en pacients amb MFGNA i Smet. Conseqüentment, els pacients amb un augment lleu de HH presenten nivells més alts d'ACR, RI, ferritina sèrica i contingut de greix hepàtica que aquells sense evidència de sobrecàrrega de HH. Finalment, en pacients amb Smet i MFGNA, l'augment de la ingesta de greix animal i la RI prediuen l'augment de albuminúria. En conjunt, aquests resultats destaquen un possible paper de la MFGNA en la salut renal en pacients amb Smet. Es necessita seguir estudiant les associacions primerenques entre la MFGNA i l'MRC i si la introducció d'hàbits saludables pot canviar els resultats renals a llarg termini.