Mecanismos de acción de DHA-H contra la neurodegeneración asociada a enfermedad de Alzheimer desde un prisma metabólico

Abstract

[eng] Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease, currently incurable, that causes brain atrophy due to massive neuronal death caused, among other factors, by excitotoxicity. 2-Hydroxy-docosahexaenoic acid (DHA-H) has shown in previous studies that it is capable of combating neuronal excitotoxicity induced by NMDA (NMethyl-D-Aspartate). However, the mechanism of action underlying this therapeutic effect remains unknown. This study intends to investigate the mechanism of action of DHA-H, paying special attention to HPA, the main metabolite generated from DHA-H, from a metabolic prism. In this work, first of all, it is shown that the levels of ATP, a fundamental nucleotide in obtaining cellular energy, are significantly altered in the brain of AD patients. Likewise, the absence of Presenilin activity, a characteristic of many cases of familial Alzheimer's, stimulates the production of cellular ATP. Second, an inhibitory effect on the cellular levels of ATP by polyunsaturated fatty acids (PUFAs), HPA and DHA is described. This inhibitory effect was observed in an astrocytoma line U-118 and in the levels of ATP secreted into the medium by glutamate-stimulated astrocytes (SVG p12). At the pathophysiological level, this inhibitory effect could reduce astrogliosis and prevent neuronal hyperexcitability, which should favor the neuronal viability marked by AD.

[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, hoy en día incurable, que cursa con atrofia del cerebro debido a la muerte neuronal masiva provocada, entre otros factores, por la excitotoxicidad. El ácido 2-hidroxidocosahexaenoico (DHA-H) ha demostrado en estudios anteriores que es capaz de combatir la excitotoxicidad neuronal inducida por NMDA (N-Metil-D-Aspartato). Sin embargo, el mecanismo de acción subyacente a este efecto terapéutico sigue siendo desconocido. En este estudio se pretende investigar el mecanismo de acción del DHAH, prestando especial énfasis al HPA, principal metabolito generado a partir de DHA-H, desde un prisma metabólico. En este trabajo, en primer lugar, se muestra que los niveles de ATP, un nucleótido fundamental en la obtención de energía celular, están alterados de forma significativa en el cerebro de los enfermos de EA. Igualmente, la ausencia de actividad Presenilina, una característica propia de muchos casos de Alzheimer familiar, estimula la producción de ATP celular. En segundo lugar, se describe un efecto inhibidor en los niveles celulares de ATP por parte de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs), HPA y DHA. Este efecto inhibidor se observó en una línea de astrocitoma U118 y en los niveles de ATP secretados al medio por astrocitos estimulados con glutamato (SVG p12). A nivel fisiopatológico, este efecto inhibidor podría reducir la astrogliosis y prevenir la hiperexcitabilidad neuronal, lo que debería favorecer la viabilidad neuronal acusada por la EA.