Efectes de la incorporació i metabolització del compost antitumoral 2ohoa sobre la composició lipídica i la regulació proteica, en cèl·lules de glioblastoma pediàtric

Abstract

[cat] En l'àmbit de la oncologia, el glioblastoma (GBM) és un repte per la seva agressivitat i resistència als tractaments convencionals. És la neoplàsia cerebral maligna més comuna i amb pitjor diagnòstic, i una de les principals causes de mort de càncer infantil. Actualment, amb el desenvolupament de les teràpies lipídiques de membrana (TLM), s'està provant un compost antitumoral que està mostrant gran efectivitat terapèutica, l’àcid 2-hidroxiolèic (2OHOA). És capaç de penetrar en el cervell i regular la composició lipídica, la producció d'energia mitocondrial, el cicle cel·lular, la diferenciació i l'autofàgia. A més, ha completat l’estudi clínic de fase I/IIA en tumors sòlids avançats en adults (NCT01792310) demostrant eficàcia farmacològica i seguretat. Actualment, s’estan fent assajos clínics de fase IIB/III en pacients pediàtrics amb GBM, combinats amb el tractament estàndard (NCT01792310), on s’han observat diferències entre adults i nins. Aquestes diferències han obert la possibilitat d’estudi sobre l’efecte del 2OHOA a escala cel·lular i molecular en GBM pediàtric. Els resultats del present estudi, mostraren que, en el GBM pediàtric, el 2OHOA es metabolitza per la via de l’α-oxidació, donant el metabòlit C17:1n-9. A més, disminueix la viabilitat i proliferació cel·lular, i afecta negativament a la progressió del cicle cel·lular i a la diferenciació. Aquests resultats mostren paral·lelismes amb els obtinguts en GBM adult, però difereixen respecte als canvis en els nivells observats amb el tractament de proteines relacionades amb l’estrès del reticle endoplasmàtic (RE) pel mal plegament de proteïnes, el cicle cel·lular i l’autofàgia. Això suggereix que el 2OHOA podria actuar de forma diferent en nins. Per tant, caldrien més estudis per elucidar el seu mecanisme d'acció i efecte terapèutic sobre el GBM pediàtric.

[eng] In the field of oncology, glioblastoma (GBM) is a challenge due to its aggressiveness and resistance to conventional treatments. It is the most common and most poorly diagnosed malignant brain neoplasm and one of the leading causes of childhood cancer death. Currently, with the development of membrane lipid therapies (LMT), an antitumor compound is being tested that is showing great therapeutic effectiveness, 2-hydroxyoleic acid (2OHOA). It is able to penetrate the brain and regulate lipid composition, mitochondrial energy production, cell cycle, differentiation and autophagy. In addition, it has completed the phase I/IIA clinical study in advanced solid tumors in adults (NCT01792310) demonstrating 1 pharmacological efficacy and safety. Currently, phase IIB/III clinical trials are being conducted in pediatric patients with GBM, combined with standard treatment (NCT01792310), where differences have been observed between adults and children. These differences have opened the possibility of studying the effect of 2OHOA at the cellular and molecular level in pediatric GBM. The results of the present study showed that, in pediatric GBM, 2OHOA is metabolized via α-oxidation, giving the metabolite C17:1n-9. Furthermore, it decreases cell viability and proliferation, negatively affecting cell cycle progression and differentiation. These results show parallels with those obtained in adult GBM, but differ with respect to the changes in the levels observed with the treatment of proteins related to endoplasmic reticulum (ER) stress due to protein misfolding, cell cycle and autophagy. This suggests that 2OHOA may act differently in children. Therefore, more studies would be needed to elucidate its mechanism of action and therapeutic effect on pediatric GBM.