Avaluació in vitro de l’efecte antiproliferatiu de la combinació SM08502-doxorubicina en sarcomes de parts toves

Abstract

[cat] El sarcoma de parts toves (SPT) és un tipus de càncer que apareix en els teixits blans de l’organisme i que es pot classificar en una àmplia varietat de subtipus. El tractament per a la malaltia localitzada està limitat actualment a la cirurgia tradicional, mentre que en el cas dels SPT avançats o metastàtics el tractament estàndard és la quimioteràpia basada en Doxorubicina (DXR), que presenta una baixa taxa d’eficàcia i efectes secundaris importants. S’ha vist que la desregulació de la via de senyalització WNT té un paper important en SPT, i per tant el desenvolupament de teràpies dirigides en combinació amb la quimioteràpia convencional podria ser útil per al tractament d’aquesta malaltia. En aquesta línia, l’inhibidor SM08502 actua sobre el mecanisme d’splicing alternatiu, alterant l’expressió dels gens diana de la via WNT i inhibint la proliferació de les cèl·lules tumorals. L’objectiu d’aquest treball era la determinació de la IC50 de la combinació SM08502-DXR en cultius de SPT i l’avaluació dels efectes de la combinació sobre la viabilitat cel·lular. S’ha comprovat que la combinació SM08502-DXR té un efecte antiproliferatiu sinèrgic en línies cel·lulars de leiomiosarcoma, confirmant el potencial de SM08502 com a teràpia dirigida que contribueixi a la millora de l’eficàcia del tractament i a la reducció de les concentracions de quimioteràpia aplicades a pacients de SPT inoperables o metastàtics. D’aquesta manera, es fa necessària la investigació dels mecanismes que causen la sensibilització a quimioteràpia induïda per SM08502.

[spa] El sarcoma de partes blandas (SPB) es un tipo de cáncer que aparece en los tejidos blandos del organismo y que se puede clasificar en una amplia variedad de subtipos. El tratamiento para la enfermedad localizada está limitado actualmente a la cirugía tradicional, mientras que en el caso de los SPB avanzados o metastásicos el tratamiento estándar es la quimioterapia basada en Doxorrubicina (DXR), que presenta una baja tasa de eficacia i efectos secundarios importantes. Se ha visto que la desregulación de la vía de señalización WNT tiene un papel importante en SPB, y por tanto el desarrollo de terapias dirigidas en combinación con la quimioterapia convencional podría ser útil para el tratamiento de esta enfermedad. En esta línea, el inhibidor SM08502 actúa sobre el mecanismo de splicing alternativo, alterando la expresión de los genes diana de la vía WNT e inhibiendo la proliferación de las células tumorales. El objetivo de este trabajo era la determinación de la IC50 de la combinación SM08502-DXR en cultivos de SPB y la evaluación de los efectos de la combinación sobre la viabilidad celular. Se ha comprobado que la combinación SM08502-DXR tiene un efecto antiproliferativo sinérgico en líneas celulares de leiomiosarcoma, confirmando el potencial de SM08502 como terapia dirigida que contribuya a la mejora de la eficacia del tratamiento y a la reducción de las concentraciones de quimioterapia aplicadas a pacientes de SPB inoperables o metastásicos. De este modo, es necesaria la investigación de los mecanismos que causan la sensibilización a quimioterapia inducida por SM08502.

[eng] Soft tissue sarcoma (STS) is a type of cancer that appears in the soft tissues of the body and can be classified into a wide variety of subtypes. Treatment for localized disease is currently limited to traditional surgery, while in the case of advanced or metastatic STS the standard treatment is doxorubicin-based chemotherapy (DXR), which has a low rate of efficacy and significant side effects. Deregulation of WNT signalling pathway has been shown to play an important role in STS, and therefore the development of targeted therapies in combination with conventional chemotherapy could be useful for the treatment of this disease. In this way, the inhibitor SM08502 acts on the alternative splicing mechanism, altering que expression of the target genes of WNT pathway and inhibiting the proliferation of tumour cells. The objective of this study was to determine the IC50 of the combination SM08502-DXR in STS cultures and to evaluate the effects of the combination on cell viability. The combination SM08502-DXR had a synergistic antiproliferative effect in leiomyosarcoma cell lines, confirming the potential of SM08502 as a targeted therapy that contributes to improving the efficacy of treatment and reducing the concentrations of chemotherapy applied to patients with inoperable or metastatic STS. Thus, investigation of mechanisms causing SM08502-induced chemotherapy sensitization is needed.