Estudio de la alteración de las propiedades mecánicas de la titina cardíaca por la formación de productos de glicación avanzada

Abstract

[spa] La hiperglucemia, característica de la diabetes, conlleva la formación de productos de glicación avanzada (AGEs), la cual tiene efectos en la estructura y en las funciones de las biomoléculas sobre las que se forman. Se sospecha que tras la relación entre la diabetes y las cardiopatías se encuentra la formación de AGEs en el sarcómero miocárdico y se ha propuesto el estudio de las propiedades elásticas de la titina, principal constituyente estructural del sarcómero, con el fin de explicar cuál es el mecanismo molecular que conduce a la rigidez ventricular. En este trabajo se realiza el estudio, mediante la modelización y simulaciones de mecánica molecular de un dominio representativo de la región elástica de la titina, el dominio I27 de la banda I. Se realiza la modelización de dos versiones glicadas de este dominio, una de ellas con carboxietil-lisina (CEL) y a partir de esta, otra con dos dímeros de metilglioxal-lisina (MOLD) que forman dos entrecruzamientos entre regiones del dominio. Se realizan las equilibraciones simulando condiciones fisiológicas además de simulaciones dirigidas (SMD) aplicando una fuerza externa a los extremos del dominio forzando así su desplegamiento. Se ha observado que es necesaria una mayor fuerza para desplegar el dominio I27 glicado, mientras que los entrecruzamientos MOLD impiden que el dominio pueda desplegarse completamente, reduciendo su extensión máxima a la mitad.

[eng] Hyperglycemia, characteristic of diabetes, leads to the formation of advanced glycation end products (AGEs), which have effects on the structure and functions of the biomolecules on which they are formed. It is suspected that behind the relationship between diabetes and heart disease lies the formation of AGEs in the myocardial sarcomere and it has been proposed to study the elastic properties of titin, the main structural constituent of the sarcomere, in order to explain the molecular mechanism that leads to ventricular stiffness. In this work, a representative domain of the elastic region of titin, the I27 domain of the I-band region, is studied by modelling and molecular mechanics simulations. The modelling of two glycated versions of this domain is performed, one of them with carboxyethyl-lysine (CEL) and from this, another one with two methylglyoxal-lysine dimers (MOLD) that form two crosslinks between regions of the domain. Equilibrations were performed simulating physiological conditions in addition to directed simulations (SMD) by applying an external force to the ends of the domain thus forcing its unfolding. It has been observed that a higher force is required to unfold the glycated I27 domain, whereas the MOLD crosslinks prevent the domain from being fully unfolded, reducing its maximum length by half.

[cat] La hiperglucèmia, característica de la diabetis, comporta la formació de productes de glicació avançada (AGEs), la qual té efectes en l'estructura i funció de les biomolècules sobre les quals es formen. Es sospita que darrere de la relació entre la diabetis i les cardiopaties es troba la formació d'AGEs al sarcòmer miocàrdic i s'ha proposat l'estudi de les propietats elàstiques de la titina, principal constituent estructural del sarcòmer, per tal d'explicar quin és el mecanisme molecular que condueix a la rigidesa ventricular. En aquest treball es realitza l'estudi, mitjançant la modelització i simulacions de mecànica molecular d'un domini representatiu de la regió elàstica de la titina, el domini I27 de la banda I. Es realitza la modelització de dues versions glicades d'aquest domini, una de elles amb carboxietil-lisina (CEL) i a partir d'aquesta, una altra amb dos dímers de metilglioxal-lisina (MOLD) que formen dos entrecreuaments entre regions del domini. Es realitzen les equilibracions simulant condicions fisiològiques a més de simulacions dirigides (SMD) aplicant una força externa als extrems del domini forçant així el seu desplegament. S'ha observat que es necessita una major força per desplegar el domini I27 glicat, mentre que els entrecreuaments MOLD impedeixen que el domini es pugui desplegar completament, reduint-ne l'extensió màxima a la meitat.