Niveles de progesterona en fase lútea predictivos de gestación en pacientes con transferencia embrionaria

Abstract

[cat] La fecundació in vitro (FIV) és una de les tècniques de reproducció humana assistida més freqüentment realitzada. Ofereix xifres d'èxit expressades en percentatges de gestació per transferència del 34,5 i del 40,5 en cicles en fresc o en cicles de transferència d'embrions congelats, respectivament, segons el darrer registre de la Societat Espanyola de Fertilitat (SEF) de l'any 2020.

Segons reporta Labarta, els nivells sèrics de la progesterona són determinants per a l'èxit dels tractaments en cicles substituïts per a la recepció d'ovòcits de donant.

El treball que es planteja en aquesta tesi doctoral sorgeix de la investigació duita a terme en pacients sotmeses a cicles de fecundació in vitro en fresc i a cicles de transferència d'embrions propis congelats. S’avaluen quins són els nivells sèrics de progesterona òptims per a l'obtenció de l'èxit tant en el cicle en fresc com en el cicle de transferència dembrions congelats. S’ha observat que, a diferència de l'estudi de Labarta, no només cal arribar a un nivell mínim de progesterona per augmentar els percentatges d'èxit en els casos descrits al nostre estudi, sinó que també hi ha un nivell deleteri per sobre del qual els resultats empitjoren. Així, es demostra que per a incrementar l'èxit als cicles tractats amb progesterona vaginal en transferència d'embrions congelats s’ha d'assolir una concentració de progesterona en dia+3 o en dia+5 entre 8,87-12,8 ng/ml. En cicles de fecundació in vitro amb transferència d’embrions en fresc s'haurien d'aconseguir concentracions de progesterona ≥59,1 ng/ml, independentment del dia en què es faci la determinació.

Es posa de manifest que la variable amb més valor predictor del valor de la progesterona en dia +5 (Pd+5) és el valor de la progesterona en dia +3 (Pd+3) tant en cicles de transferència d’embrions congelats com en cicles de fecundació in vitro amb transferència embrionària en fresc, de manera que si coneixem el nivell de Pd+3 podem inferir el possible valor de Pd+5.

A més, s'han avaluat altres factors predictors per obtenir test ßhCG positiu i gestació evolutiva a les 12 setmanes: l'edat, índex de massa corporal, gruix endometrial, nombre i qualitat d'embrions transferits, xifra d'estradiol en dia -2 (abans de la inducció de l'ovulació en cas de transferència d’embrions en fresc o abans de la introducció de la progesterona vaginal en cas de transferència d'embrions congelats), estradiol en dia +3 (tres dies després de la punció fol·licular en cas de cicle de transferència d'embrions en fresc o quatre dies després de la introducció de la progesterona vaginal en cicles de transferència d'embrions congelats) i estradiol en dia +5 (5 dies després de la punció fol·licular o 6 dies després de la introducció de la progesterona vaginal en els cicles de transferència d'embrions congelats).

A partir dels resultats obtinguts s’evidencia que són necessàries investigacions que estudiïn si milloren els resultats dels tractaments de FIV en els quals es modifica la pauta farmacològica de progesterona en funció dels nivells de progesterona obtinguts en dia+3. Ja sigui suplementant amb progesterona subcutània o augmentant la dosi de progesterona vaginal, o bé disminuint la pauta en els casos amb nivells de Pd+3 per sobre del valor òptim.

[spa] La fecundación in vitro es una de las técnicas de reproducción humana asistida más frecuentemente empleada, con cifras de éxito expresadas en tasas de gestación por transferencia del 34,5% y del 40,5% en ciclos en fresco o en ciclos de transferencia de embriones congelados, respectivamente, según el último registro de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) del año 2020.

Los niveles séricos de la progesterona son importantes para el éxito de los tratamientos según reporta Labarta en ciclos de transferencia en mujeres en ciclo sustituido debido a la recepción de ovocitos de donante

El trabajo que se plantea en esta tesis doctoral surge de la investigación con muestras de pacientes en ciclos de fecundación in vitro en fresco y de transferencia de embriones propios congelados, determinando así los niveles séricos de progesterona óptimos para la obtención del éxito tanto del ciclo en fresco como del ciclo de transferencia de embriones congelados. Se observó, a diferencia del estudio de Labarta, que no sólo es necesario llegar a un nivel mínimo de progesterona para aumentar las tasas de éxito en los casos descritos en nuestro estudio, sino que también existe un nivel deletéreo por encima del cual los resultados empeoran. Así, se demuestra que para mejorar la tasa de éxito en los ciclos tratados con progesterona vaginal en transferencia de embriones congelados debemos conseguir una concentración de progesterona en d+3 o d+5 entre 8,87-12,8 ng/ml. Y en ciclos de fecundación in vitro con transferencia en fresco se deberían conseguir concentraciones de progesterona ≥59,1 ng/ml, independientemente del día de medición de esta.

Se demostró que la variable con valor predictor más importante a la hora de predecir el valor de la progesterona en día +5 (Pd+5) es el valor de la progesterona en día +3 (Pd+3) tanto en ciclos de transferencia de embriones congelados como en ciclos de fecundación in vitro en fresco, de tal manera que si conocemos el nivel de Pd+3 podemos inferir el posible valor de Pd+5.

Además, se han evaluado otros factores predictores para la obtención de test ßhCG positivo y gestación evolutiva a las 12 semanas: la edad, índice de masa corporal, grosor endometrial, número y calidad de embriones transferidos, cifra de estradiol en día -2 (antes de inducción de la ovulación en caso de fecundación in vitro en fresco o antes de la introducción de la progesterona vaginal en caso de transferencia de embriones congelados), estradiol en día+3 (tres días tras la punción folicular en caso de ciclo de fecundación in vitro con transferencia de embriones en fresco o cuatro días tras la introducción de la progesterona vaginal en ciclos de transferencia de embriones congelados) y estradiol en día +5 ( 5 días tras la punción folicular o 6 días tras la introducción de la progesterona vaginal en los ciclos de transferencia de embriones congelados).

A partir de los resultados obtenidos, se necesitan futuros estudios que estudien si mejoran la tasa de éxito de los ciclos en caso de suplementación con progesterona subcutánea o aumento de la progesterona vaginal a partir de los niveles obtenidos de progesterona en día +3 así como la disminución de la dosis pautada de progesterona vaginal en los casos con niveles de progesterona en día +3 por encima del nivel óptimo.

[eng] In Vitro Fertilization (IVF) is one of the most frequently used assisted human reproduction techniques. According to the latest registry of the Spanish Fertility Society (SEF) in 2020, with success figures expressed in gestation rates per embryo transfer of 34.5% and 40.5% in fresh or frozen embryo transfer cycles respectively.

Serum progesterone levels are indispensable for the outcomes of treatments, as reported by Labarta in substituted cycles with embryos derived from donated oocytes.

From the investigation made with samples of patients recruited from fresh in vitro fertilization cycles and frozen embryo transfer cycles, the objective proposed in this doctoral thesis consists in determining the optimal serum levels of progesterone for the success of both treatments. It was determined that, in contrast to Labarta's study, not only is necessary to reach a minimum level of seric progesterone to increase the success rates in the cases described, but that there is also a deleterious level above which the results worsen. To improve the success rate in patients treated with vaginal progesterone in frozen embryo transfer cycles the progesterone seric concentration at d+3 or d+5 should achieve levels between 8.87-12.8 ng/ml. In in vitro fertilization cycles with fresh embryo transfer the optimal progesterone concentration value is ≥59.1 ng/ml, regardless of the date of measurement levels.

It was demonstrated that the variable with the most important predictive value in predicting the level of progesterone at day +5 (Pd+5) is the progesterone seric level at day +3 (Pd+3) in both frozen embryo transfer cycles and fresh in vitro fertilization cycles. Progesterone value at day +3 (Pd+3) in both frozen and fresh embryo transfer cycles is the most useful marker to predict the progesterone level at day +5 (Pd+5).

In addition, other predictors for obtaining positive ßhCG test and ongoing pregnancy at 12 weeks have been evaluated: age, body mass index, endometrial thickness, number and quality of embryos transferred, estradiol level at day -2 (before ovulation induction in fresh in vitro fertilization cycles or before the introduction of vaginal progesterone in case of frozen embryo transfer), estradiol at day +3 (three days after follicular puncture in case of in vitro fertilization cycle with fresh embryo transfer or four days after the introduction of vaginal progesterone in frozen embryo transfer cycles) and estradiol at day +5 (5 days after follicular puncture or 6 days after the introduction of vaginal progesterone in frozen embryo transfer cycles).

Based on the results obtained, future studies are needed to ascertain whether the success rate of IVF cycles is improved in the case of supplementation with subcutaneous progesterone or increasing vaginal progesterone according to progesterone levels obtained on day +3, as well as with the decrease of the vaginal progesterone dose if progesterone levels on day +3 are above the optimal level.