Efectos sobre la neuroeslasticidad hipocampal inducidos por la inhibición de la aromatasa en conbinación con el tratamiento por electroconvulsión en ratas adolescentes

Abstract

[spa] El grupo de investigación de Neurofarmacología de la UIB ha revelado recientemente que existen diferencias de sexo en las respuestas antidepresivas al tratamiento por electroconvulsión (ECS) en ratas adolescentes, mientras que en ratas macho era efectivo, en hembras resultaba ineficaz. Debido a la posibilidad de que los esteroides sexuales sean moduladores relevantes de dichas disparidades, se evaluó el papel de los estrógenos en la respuesta inducida por el ECS en ratas macho y hembra adolescentes. Los resultados demostraron que la combinación del ECS con el fármaco letrozol, inhibidor de la biosíntesis de estrógenos, posibilitaba que el ECS también generase una respuesta antidepresiva eficaz en ratas hembra. En conformidad con los efectos neurotróficos descritos para la mayoría de tratamientos antidepresivos, y dado que el ECS ha mostrado inducir grandes aumentos del factor neurotrófico cerebral (mBDNF) en el hipocampo, región implicada en el procesamiento de la respuesta emocional, en el presente estudio se evaluó si el pretratamiento con letrozol en combinación con el ECS alteraba estos efectos neuroquímicos. Por tanto, los hipocampos derechos de ratas Sprague-Dawley macho y hembra adolescentes pretratadas con letrozol (1 mg/kg/día) o vehículo (1 ml/kg/día) durante 8 días (i.p.) y, a continuación, tratadas durante los últimos 5 días (3 horas después) con ECS (95 mA, 100 Hz, 0,6 s) o SHAM, se analizaron mediante Western Blot para determinar los niveles de mBDNF, y de las quinasas asociadas (formas fosforiladas y totales de ERK1/2 y mTOR). Los principales resultados mostraron, en línea con los datos previamente publicados, que el ECS provocó un aumento significativo de mBDNF en ratas macho y hembra adolescentes, independientemente del pretratamiento con letrozol. No se observaron cambios significativos en el resto de marcadores de neuroplasticidad. Por tanto, estos cambios neuroquímicos postulan efectos positivos comunes a ambos sexos en la adolescencia inducidos por el ECS, aunque no explican la causa molecular que subyace a las diferencias de sexo observadas en la respuesta al tratamiento combinado de letrozol con ECS. En consecuencia, este campo debe seguir explorándose con tal de entender mejor las respuestas antidepresivas del ECS, y así conseguir resultados más eficaces en ambos sexos dentro del ámbito clínico

[cat] El grup d’investigació de Neurofarmacologia de la UIB ha revelat recentment que existeixen diferències de sexe en les respostes antidepressives al tractament per electroconvulsió (ECS) en rates adolescents, mentre que en rates mascle era efectiu, en femelles resultava ineficaç. Degut a la possibilitat de que els esteroides sexuals siguin moduladors rellevants d’aquestes disparitats, es va evaluar el paper dels estrògens en la resposta induïda pel ECS en rates mascle i femella adolescents. Els resultats varen demostrar que la combinació de l’ECS amb el fàrmac letrozol, inhibidor de la biosíntesis d’estrògens, possibilitava que l’ECS també generara una resposta antidepressiva eficaç en rates femelles. En conformitat amb els efectes neurotròfics descrits per a la majoria de tractaments antidepressius, i donat que l’ECS ha mostrat induïr grans augments del factor neurotròfic cerebral (mBDNF) en l’hipocamp, regió implicada en el processament de la resposta emocional, en el present estudi es va evaluar si el pretractament amb letrozol en combinación amb l’ECS alterava aquests efectes neuroquímics. Per tant, els hipocamps drets de rates Sprague-Dawley mascle i femella adolescents pretractats amb letrozol (1 mg/kg/dia) o vehicle (1 mL/kg/dia) durant 8 dies (i.p.) i, a continuació tractades durant els últims 5 dies (3 hores després) amb ECS (95 mA, 100 Hz, 0,6 s) o SHAM, es varen analitzar mitjançant Western Blot per determinar els nivells de mBDNF, i de les quinases associades (formes fosforilades i totals de ERK1/2 i mTOR). Els principals resultats varen mostrar, en línea amb les dades prèviament publicades, que l’ECS va provocar un augment significatiu de mBDNF en rates mascle i femella adolescents, independentment del pretractament amb letrozol. No es varen observar canvis significatius en la resta de marcadors de neuroplasticitat. Per tant, aquests canvis neuroquímics postulen efectes positius comuns a ambdós sexes en l’adolescència induïts per l’ECS, encara que no expliquen la causa molecular subjacent a les diferències de sexe observades en la resposta al tractament combinat de letrozol amb ECS. En conseqüència, aquest camp deu seguir explorant-se per tal d’entendre millor les respostes antidepressives de l’ECS, i així aconseguir resultats més eficaços en ambdós sexos dins l’àmbit clini

[eng]The Neuropharmacology research group of the UIB has recently revealed sex differences in antidepressant-like responses induced by electroconvulsive seizures (ECS) in adolescent rats, whereas in male rats it rendered effective, it was ineffective in females. Because of the possibility that sexual steroids are relevant modulators of such disparities, the role of estrogens in the ECS-induced response was evaluated in adolescent male and female rats. The results demonstrated that the combination of ECS with the estrogen biosynthesis inhibitor letrozole enabled ECS to generate an effective antidepressant response in female rats as well. Consistent with the neurotrophic effects described for most antidepressant treatments and given that ECS has been shown to induce large increases in brain-derived neurotrophic factor (mBDNF) in the hippocampus, a region involved in the processing of emotional responses, the present study assessed whether letrozole pre-treatment in combination with ECS altered these neurochemical effects. Therefore, the right hippocampus of male and female adolescent Sprague-Dawley rats pretreated with letrozole (1 mg/kg/day) or vehicle (1 ml/kg/day) for 8 days (i.p. ), and then treated for the last 5 days (3 hours later) with ECS (95 mA, 100 Hz, 0.6 s) or SHAM, were analyzed by Western Blot to determine levels of mBDNF, and associated kinases (phosphorylated and total forms of ERK1/2 and mTOR). The main results showed, in line with previously published data, that ECS caused a significant increase in mBDNF in adolescent male and female rats, independent of letrozole pre-treatment. No significant changes were observed in all other neuroplasticity markers. Therefore, these neurochemical changes postulate positive effects common to both sexes in adolescence induced by ECS, although they do not explain the molecular events underlying the observed sex differences in response to the combined treatment of letrozole with ECS. Consequently, this field should be further explored to better understand antidepressant-like responses induced by ECS, and thus achieve more effective outcomes in both sexes in clinical setting