Caracterización de los efectos antimitítucis de fenotiazinas antipsicóticas en células de cáncer de mama triple negativo con preferencia metastásica en el cerebro

Abstract

[spa] El cáncer de mama es la segunda neoplasia más común en el mundo y la primera en el sexo femenino. Uno de sus subtipos más agresivos, el cáncer de mama triple negativo, es muy invasivo y metastatiza preferentemente en el pulmón, hígado y cerebro. Las metástasis cerebrales conllevan un mal pronóstico, la supervivencia es muy baja y la calidad de vida empeora notablemente en los meses posteriores al diagnóstico. El tratamiento de esta situación clínica es muy limitado, no responde bien a las terapias sistémicas, debido a la permeabilidad selectiva de la barrera hematoencefálica. El objetivo de este trabajo es plantear el reposicionamiento farmacológico de la clorpromazina, una fenotiazina antipsicótica, como posible terapia adyuvante para este tipo de metástasis cerebral. Este fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica y se acumula en el sistema nervioso central (SNC), además se han demostrado sus propiedades antitumorales en tumores primarios del SNC como glioblastomas. Durante este trabajo se han caracterizado los efectos antimitóticos de la clorpromazina en células de cáncer de mama triple negativo, MDA-MB-231 y su subclón MDA-MB-231Br, que presenta un tropismo metastásico cerebral. Estos ensayos preclínicos han demostrado que la clorpromazina induce la formación de husos mitóticos aberrantes que terminan desencadenando la muerte celular

[cat] El càncer de mama és la segona neoplàsia més comuna al món i la primera al sexe femení. Un dels seus subtipus més agressius, el càncer de mama triple negatiu, és molt invasiu i metastatitza preferentment al pulmó, fetge i cervell. El diagnòstic d'aquestes metàstasis cerebrals comporta un mal pronòstic, la supervivència és molt baixa i la qualitat de vida empitjora notablement en els mesos posteriors al diagnòstic. El tractament d'aquesta situació clínica és molt limitat, no respon bé a les teràpies sistèmiques, degut a la permeabilitat selectiva de la barrera hematoencefàl·lica. L'objectiu d'aquest treball és plantejar el reposicionament farmacològic de la clorpromazina, una fenotiazina antipsicòtica, com a possible teràpia adjuvant per aquest tipus de metàstasi cerebral. Aquest fàrmac travessa la barrera hematoencefàl·lica i s'acumula en el sistema nerviós central (SNC), a més s'han demostrat les seves propietats antitumorals en tumors primaris del SNC com els glioblastomes. Al llarg d’aquest treball s'han caracteritzat els efectes antimitòtics de la clorpromazina en cèl·lules de càncer de mama triple negatiu, MDA-MB-231 i el seu subclon MDA-MB-231Br, que presenta un tropisme metastàtic cerebral. Aquests assajos preclínics han demostrat que la clorpromazina indueix la formació de fusos mitòtics aberrants que acaben desencadenant la mort cel·lular

[eng] Breast cancer is the second most common neoplasm in the world and the most common in females. One of its most aggressive subtypes, triple-negative breast cancer, is highly invasive and metastasizes preferentially to the lung, liver and brain. The diagnosis of these brain metastases carries a poor prognosis, with very low survival rates and a significant decline in quality of life in the months following diagnosis. Treatment options for this clinical situation are very limited and do not respond well to systemic therapies due to the selective permeability of the blood-brain barrier. The aim of this study is to propose the pharmacological repositioning of chlorpromazine, an antipsychotic phenothiazine, as a potential adjuvant therapy for this type of brain metastasis. This drug crosses the blood-brain barrier and accumulates in the central nervous system (CNS), and its antitumor properties have been demonstrated in primary CNS tumors such as glioblastomas. In this study, the antimitotic effects of chlorpromazine were characterized in triple-negative breast cancer cells, MDA-MB-231, and its subclone MDA-MB-231Br, which exhibits a brain metastatic tropism. These preclinical assays have shown that chlorpromazine induces the formation of aberrant mitotic spindles, ultimately leading to cell death