Importancia de la SIRT3 en el tratamiento del cáncer de mama

Abstract

[esp] El estrés oxidativo juega un papel importante en diversas enfermedades, incluyendo el cáncer. Además, la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) es uno de los mecanismos de las terapias anticancerígenas. La sirtuina 3 (Sirt3), una proteína desacetilasa dependiente de NAD+ que regula la función de numerosas proteínas mitocondriales, podría tener un papel importante en estas terapias ya que se sabe que esta proteína es la encargada de desacetilar, y de este modo activar, a proteínas antioxidantes como la manganeso superóxido dismutasa (Mn-SOD) proporcionando de este modo resistencia a las células cancerígenas contra los ROS. Por tanto, el objetivo es determinar si esta proteína se puede usar como diana terapéutica mediante su inhibición, incrementando así el estrés oxidativo y haciendo más sensibles las células a tratamientos como cisplatino (CDDP), paclitaxel (PTX) o tamoxifeno (TAM). Con este propósito, se ha estudiado la viabilidad celular, la producción de ROS, el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), la autofagia, la apoptosis y los niveles del complejo IV y V (COX y ATPasa respectivamente) de la cadena respiratoria en células de la línea de cáncer de mama MCF-7 tratadas con CDDP, PTX y TAM, con o sin inhibición de Sirt3 por un siRNA. La inhibición de Sirt3 conjuntamente con los tratamientos produce una disminución de la viabilidad celular, así como un incremento del ΔΨm, de la producción de ROS, de la apoptosis y de la autofagia. También se produce una disminución en los niveles de COX y un mantenimiento de los de la ATPasa. Finalmente, se ha observado como la apoptosis incrementa levemente en comparación con la autofagia. En conclusión, la Sirt3 podría ser una buena diana terapéutica para los pacientes con cáncer de mama.

[eng] Oxidative stress plays an important role in several diseases, including cancer. In addition, reactive species oxygen (ROS) production is one of the mechanisms of several anticancer therapies. Sirtuin 3 (Sirt3), a NAD+-dependent deacetylase that regulates the function of numerous mitochondrial proteins, may have an important role in these therapies because its function is to activate antioxidant enzymes by deacetylation, such as manganese superoxide dismutase (Mn-SOD). Moreover, Sirt3 could confer resistance to cancer cells versus ROS production. The aim of this study is determine whether the inhibition of Sirt3 could be used as a therapeutic target, causing an increased oxidative stress and sensitizing cancer cells to treatments such as cisplatin (CDDP), paclitaxel (PTX) or tamoxifen (TAM). For this purpose, it has been studied cell viability, ROS production, mitochondrial membrane potential (ΔΨm), autophagy, apoptosis and levels of complex IV and V (COX and ATPase respectively) from the electron transport chain in MCF-7 breast cancer cells with or without inhibition by siRNA and treated with CDDP, PTX and TAM. This inhibition combined with treatment causes on the one hand a decrease of cell viability, and on the other hand an increase of ΔΨm, ROS production, apoptosis and autophagy. Moreover, there is a decrease of COX and maintained ATPase levels. Finally, apoptosis barely increases in contrast with autophagy. In conclusion, Sirt3 could be a therapeutic target in breast cancer.