Dinámica y mecanismos in vitro del desarrollo de resistencia a compuestos de primera línea y experimentales en Neisseria gonorrhoeae

Abstract

[spa] En las últimas décadas, se ha producido un aumento en la incidencia de las infecciones de transmisión sexual (ITS) debido a cambios en los comportamientos sexuales como aumento en el número de parejas sexuales unido a la falta de educación en este ámbito y campañas centradas en la prevención de ITS. Una de las infecciones más conocidas y prevalentes a nivel mundial actualmente es la gonorrea, causada por la bacteria Neisseria gonorrhoeae. Este aumento en su prevalencia ha ido acompañado de la aparición de cepas resistentes a cada antibiótico que se ha utilizado para su tratamiento. Hoy en día, ya han aparecido clones resistentes a cefalosporinas de espectro extendido (CEEs) como la ceftriaxona (CRO) y al macrólido azitromicina (AZT), considerados los últimos tratamientos de elección contra ella. Por ello, se necesita, urgentemente, el desarrollo y la aprobación de nuevas terapias eficaces contra este patógeno. El presente trabajo busca una mejor comprensión de la evolución de la resistencia en N. gonorrhoeae, así como la evaluación de la eficacia de cinco nuevas posibles terapias propuestas: piperacilina (PIP), piperacilina-tazobactam (PTZ), ertapenem (ETP) y cefoperazona (CFP) en cepas con distinto nivel de resistencia a CEEs. Para estos antibióticos, se comprueba su capacidad de seleccionar mutantes resistentes mediante experimentos de susceptibilidad y dinámica in vitro, también si las mutaciones seleccionadas están relacionadas con las bombas de eflujo mediante el compuesto inhibidor carbonilcianuro-mclorofenilhidrazona (CCCP), si producen resistencia cruzada con los demás tratamientos propuestos e identificar si se generan determinadas mutaciones cuando el gonococo no presenta la posibilidad de recombinar con cepas de Neisseria comensales. De entre los tratamientos, se destaca que mientras que CFP y PIP son los que seleccionan un mayor número de resistencias y por tanto se descartarían como tratamientos viables en monoterapia, ETP se reafirma como un tratamiento útil, presentando unas MICs disminuidas la selección de resistentes que produce.

[cat] En les últimes dècades, s'ha produït un augment en la incidència de les infeccions de transmissió sexual (ITS) degut a canvis en els comportaments sexuals com l'augment en el nombre de parelles sexuals unit a la falta d'educació en aquest àmbit i campanyes centrades en la prevenció de ITS. Una de les infeccions més conegudes i prevalents a nivell mundial actualment és la gonorrea, causada per la bactèria Neisseria gonorrhoeae. Aquest augment en la seva prevalença ha anat acompanyat de l'aparició de soques resistents a cada antibiòtic que s'ha utilitzat per al seu tractament. Avui en dia, ja han aparegut clons resistents a cefalosporines d'espectre estès (CEE) com la ceftriaxona (CRO) i al macròlid azitromicina (AZT), considerats els últims tractaments d'elecció contra ella. Per això, es necessita, urgentment, el desenvolupament i l'aprovació de noves teràpies eficaces contra aquest patogen. El present treball busca una millor comprensió de l'evolució de la resistència en N. gonorrhoeae, així com l'avaluació de l'eficàcia de cinc noves possibles teràpies proposades: piperacilina (PIP), piperacilina-tazobactam (PTZ), ertapenem (ETP) i cefoperazona (CFP) en soques amb diferent nivell de resistència a CEE. Per aquests antibiòtics, es comprova la seva capacitat de seleccionar mutants resistents mitjançant experiments de susceptibilitat i dinàmica in vitro, també si les mutacions seleccionades estan relacionades amb les bombes d'eflux mitjançant el compost inhibidor carbonilcianur-m-clorofenilhidrazona (CCCP), si produeixen resistència creuada amb els altres tractaments proposats i identificar si es generen determinades mutacions quan el gonococ no presenta la possibilitat de recombinar amb soques de Neisseria comensals. D'entre els tractaments, es destaca que mentre que CFP i PIP són els que seleccionen un major nombre de resistències i per tant es descartarien com a tractaments viables en monoteràpia, ETP es reafirma com un tractament útil, presentant unes MICs disminuïdes la selecció de resistents que produeix.

[eng] In recent decades, there has been an increase in the incidence of sexually transmitted infections (STIs) due to changes in sexual behaviors such as an increase in the number of sexual partners combined with a lack of education in this area and insufficient STI prevention campaigns. One of the most well-known and prevalent infections worldwide currently is gonorrhea, caused by the bacterium Neisseria gonorrhoeae. This rise in its prevalence has been accompanied by the emergence of strains resistant to every antibiotic used for its treatment. Nowadays, strains resistant to extended-spectrum cephalosporins (ESCs) such as ceftriaxone (CRO) and the macrolide azithromycin (AZT), considered the last-resort treatments against it, have already appeared. Therefore, there is an urgent need for the development and approval of new effective therapies against this pathogen. The present study aims to gain a better understanding of the evolution of resistance in N. gonorrhoeae, as well as to evaluate the efficacy of five newly proposed potential therapies: piperacillin (PIP), piperacillin-tazobactam (PTZ), ertapenem (ETP), and cefoperazone (CFP) in strains with varying levels of resistance to ESCs. For these antibiotics, their ability to select resistant mutants is tested through susceptibility and in vitro dynamics experiments, whether the selected mutations are related to efflux pumps using the inhibitor compound carbonyl cyanide m-chlorophenylhydrazone (CCCP), if they produce crossresistance with the other proposed treatments, and identifying if certain mutations are generated when the gonococcus does not have the possibility to recombine with commensal Neisseria strains. Among the treatments, it is noted that while CFP and PIP are the ones that select a greater number of resistances and therefore would be discarded as viable treatments in monotherapy, ETP is reaffirmed as a useful treatment, presenting reduced MICs and a lower selection of resistant mutants.