Efecto antitumoral del 2OHOA en combinación con Temozolomida en líneas celulares de glioblastoma pediátrico

Abstract

[spa] El glioblastoma pediátrico (p-GBM) representa una de las neoplasias cerebrales más agresivas y con peor pronóstico en la población infantil, con opciones terapéuticas limitadas y alta resistencia a los tratamientos convencionales como la temozolomida (TMZ). En este contexto, el presente trabajo explora el efecto antitumoral del ácido 2-hidroxioleico (2OHOA) en combinación con TMZ en dos líneas celulares representativas de p-GBM: KNS-42 y SF188. Mediante ensayos de viabilidad celular y análisis por Western blot, se evaluó la eficacia citotóxica de ambos compuestos en monoterapia y en combinación. Los resultados muestran una sinergia significativa en la línea KNS-42, evidenciada por una reducción de la IC50 en los tratamientos combinados, así como una mayor inducción de daño genómico y una modulación negativa de vías de proliferación celular. En SF188, aunque los efectos fueron más moderados, se observó un incremento en la activación de la autofagia (LC3-II), lo cual podría constituir una vía alternativa de respuesta celular. A nivel molecular, el tratamiento con 2OHOA mostró capacidad para interferir en la expresión de proteínas clave como DHFR, BiP y p-AKT, mientras que la TMZ promovió la acumulación de p-γ-H2AX, un marcador de daño en el ADN. En conjunto, los datos respaldan el potencial terapéutico del 2OHOA como agente sensibilizador frente a TMZ en el tratamiento del p-GBM. Los hallazgos refuerzan la necesidad de profundizar en estrategias combinadas dirigidas a múltiples dianas moleculares para superar la resistencia tumoral y mejorar la eficacia en gliomas pediátricos

[cat] El glioblastoma pediàtric (p-GBM) representa una de les neoplàsies cerebrals més agressives i amb pitjor pronòstic en la población infantil, amb opcions terapèutiques limitades i una alta resistencia als tractaments convencionals com la temozolomida (TMZ). En aquest context, el present treball explora l’efecte antitumoral de l’àcid 2-hidroxioleic (2OHOA) en combinació amb la TMZ en dues línies cel·lulars representatives del p-GBM: KNS-42 i SF188. Mitjançant assaigs de viabilitat cel·lular i anàlisi per Western blot, es va avaluar l’eficàcia citotòxica d’ambdós compostos en monoterapia i en combinació. Els resultats mostren un possible efecte sinèrgic en la línea KNS-42, evidenciada per una reducció de la IC50 en els tractaments combinats, així com una major inducció de dany genòmic i una modulació negativa de vies de proliferació cel·lular. A SF188, tot i que els efectes van ser més moderats, es va observar un increment en l’activació de l’autofàgia (LC3-II), la qual podría constituir una via alternativa de resposta cel·lular. 7 A nivell molecular, el tractament amb 2OHOA va mostrar capacitat per interferir en l’expressió de proteïnes clau com DHFR, BiP i p-AKT, mentre que la TMZ va promoure l’acumulació de p-γ-H2AX, un marcador de dany a l’ADN. En conjunt, les dades donen suport al potencial terapèutic del 2OHOA com a agent sensibilitzador davant la TMZ en el tractament del p-GBM. Els resultats reforcen la necessitat d’aprofundir en estratègies combinades dirigides a múltiples dianes moleculars per superar la resistència tumoral i millorar l’eficàcia ens els gliomes pediàtrics

[eng] Pediatric glioblastoma (p-GBM) is one of the most aggressive brain tumors with the poorest prognosis in the pediatric population, characterized by limited therapeutic options and high resistance to conventional treatments such as temozolomide (TMZ). In this context, the present study explores the antitumor effect of 2-hydroxyoleic acid (2OHOA) in combination with TMZ in two representative p-GBM cell lines: KNS-42 and SF188. Using cell viability assays and Western blot analysis, the cytotoxic efficacy of both compounds, alone and in combination, was evaluated. The results demonstrate significant synergy in the KNS-42 line, evidenced by reduction in the IC50 in combined treatments, along with greater induction of genomic damage and negative modulation of cell proliferation pathways. In SF188, although the effects were more moderate, an increase in autophagy activation was observed (LC3-II), which could represent an alternative cellular response mechanism. At the molecular level, treatment with 2OHOA affected the expression of key proteins such as HDFR, BiP and p-AKT, whereas TMZ promoted the accumulation of p-γ-H2AX, a marker of DNA damage. Overall, the data supports the therapeutic potential of 2OHOA as a chemosensitizing agent for TMZ in the treatment of p-GBM. The findings underscore the need to further develop combined strategies targeting multiple molecular pathways to overcome tumor resistance and improve therapeutic efficacy in pediatric gliomas