Genética de las inmunodeficiencias primarias

Abstract

[spa] Las inmunodeficiencias primarias (IDP), o errores innatos de la inmunidad (EII), son trastornos genéticos, asociados a más de 500 genes, que afectan al funcionamiento del sistema inmunitario y predisponen a una mayor susceptibilidad a infecciones, enfermedades autoinmunes e inflamatorias y cáncer. Su detección precoz resulta fundamental para reducir la morbi-mortalidad y mejorar el pronóstico general de los pacientes. Estos EII se originan por defectos en el número y/o función de diferentes componentes del sistema inmune, como las deficiencias de anticuerpos, las deficiencias combinadas de células B y T/NK, los defectos del sistema del complemento o las disfunciones de las células fagocíticas, entre otros. En este trabajo se describe el estudio genético e inmunológico de un paciente con sospecha de EII. El estudio genético mediante panel dirigido (NGS) identificó una nueva variante de significado incierto en el gen FOXP3, asociada al síndrome IPEX con herencia recesiva ligada al cromosoma X. El inmunofenotipo, evaluado mediante citometría de flujo, mostró disminución del porcentaje de células T reguladoras, sin alteraciones significativas en la expresión de FOXP3. El análisis de segregación familiar reveló la presencia de la variante en el hermano asintomático, lo que respalda la heterogeneidad fenotípica y la posible penetrancia incompleta. Asimismo, el estudio de desmetilación de TSDR y la respuesta favorable al tratamiento con rapamicina apoyan la implicación patogénica de la variante. Este estudio subraya la importancia de contribuir a la descripción de nuevas variantes genéticas, así como aportar evidencia que sirva de base para su futura clasificación clínica, permitiendo así una orientación diagnóstica y terapéutica más precisa para pacientes con EII

[eng] Primary immunodeficiencies (PID), or inborn errors of immunity (IEI), are genetic disorders associated with more than 500 genes that affect the functioning of the immune system and predispose individuals to increased susceptibility to infections, autoimmune and inflammatory diseases, and cancer. Their early detection is essential to reduce morbidity and mortality and to improve the general prognosis of patients. These disorders are caused by defects in the number and/or function of different components of the immune system, such as antibody deficiencies, combined B and T/NK cell deficiencies, complement system defects, or phagocyte dysfunctions, among others. 4 This study describes the genetic and immunological evaluation of a patient with suspected IEI. We identified a novel variant in the FOXP3 gene associated with IPEX syndrome by targeted next-generation sequencing (NGS). The immunophenotype, evaluated by flow cytometry, showed a decreased percentage of regulatory T cells, without significant alteration in FOXP3 expression. Family segregation analysis revealed the presence of the variant in the asymptomatic brother, supporting the phenotypic heterogeneity of the disease and possible incomplete penetrance. Furthermore, the TSDR demethylation assay and the favorable response to rapamycin treatment support the pathogenic implication of the variant. This study highlights the importance of describing novel genetic variants in patients with IEI, as well as providing evidence that may serve as a basis for their future clinical classification, thus allowing a more accurate diagnostic and management

[cat] Les immunodeficiències primàries (IDP), o errors innats de la immunitat (EII), són trastorns genètics associats a més de 500 gens, que afecten el funcionament del sistema immunitari i predisposen a una major susceptibilitat a infeccions, malalties autoimmunes i inflamatòries, així com a càncer. La seva detecció precoç és fonamental per reduir la morbi-mortalitat i millorar el pronòstic general dels pacients. Aquests EII s’originen per defectes en el nombre i/o la funció de diferents components del sistema immunitari, com les deficiències d’anticossos, les deficiències combinades de cèl·lules B i T/NK, els defectes del sistema del complement o les disfuncions de les cèl·lules fagocítiques, entre altres. En aquest treball es descriu l’estudi genètic i immunològic d’un pacient amb sospita d’EII. L’estudi genètic mitjançant panell dirigit (NGS) va identificar una nova variant de significat incert en el gen FOXP3, associada al síndrome IPEX amb herència recessiva lligada al cromosoma X. L’immunofenotip, avaluat mitjançant citometria de flux, va mostrar una disminució del percentatge de cèl·lules T reguladores, sense alteracions significatives en l’expressió de FOXP3. L’anàlisi de segregació familiar va revelar la presència de la variant en el germà asimptomàtic, fet que recolza l’heterogeneïtat fenotípica i la possible penetrança incompleta. Així mateix, l’estudi de desmetilació del TSDR i la resposta favorable al tractament amb rapamicina donen suport a la implicació patogènica de la variant. Aquest estudi subratlla la importància de contribuir a la descripció de noves variants genètiques, així com d’aportar evidència que serveixi de base per a la seva futura classificació clínica, permetent així una orientació diagnòstica i terapèutica més precisa per als pacients amb EII