Efecto molecular de agentes quimioterapéuticos en Linfoma de Células del Manto

Abstract

El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo de linfoma no Hodgkin cuya mortalidad es bastante elevada. Los LCM se caracterizan principalmente por la translocación cromosómica t(11;14) (q13;32) que conduce a la sobre expresión de la ciclina D1, induciendo así una continua transición de la fase G1 del ciclo celular a la fase S. Los estudios actuales se centran en la inhibición del ciclo y la consiguiente apoptosis celular de estos linfomas. Entre las diferentes estrategias terapéuticas destacan los análogos de los nucleósidos, como la citarabina, y los compuestos de platino, como el oxaliplatino y el cisplatino, que provocan lesiones en la molécula de ADN. La disrupción del ADN promueve la activación de una serie de vías de reparación celular que mediarán los factores de parada del ciclo celular y de apoptosis celular, contraponiéndose al efecto de la ciclina D1. Las proteínas ATM y ATR se activan por el efecto citotóxico producido por los tres fármacos mencionados, las cuales son capaces de activar los supresores tumorales p53 y Foxo3a. Éstos inducirán específicamente la apoptosis celular y/o la parada del ciclo celular mediante sus dianas transcripcionales p21 y p27. También se ha descubierto la participación de FoxM1 en la reparación celular, aunque su rol principal se centra en la proliferación celular. En el presente estudio se ha realizado un análisis de la viabilidad celular y de la actividad caspasa de dos líneas celulares de LCM, las Z-138(p53 Wt) y las Jeko-1 (p53 -/-), bajo el efecto citotóxico de los tres fármacos. Por último, al no haber estudios sobre estos fármacos con la línea celular Z-138, se ha realizado un ensayo de Western Blot para observar la implicación de p-Foxo3a, p-FoxM1, Foxo3a, FoxM1, p53, p27 y p21 en la respuesta molecular al efecto citotóxico generado. Se concluye con que el oxaliplatino presenta una citotoxicidad más elevada que la citarabina en la línea Z-138 y que el cisplatino tiene una efectividad más leve que los otros fármacos.

Mantle cell lymphoma (MCL) is a subtype of non Hodgkin lymphoma whose mortality is quite high. LCM is mainly characterized by a chromosomal translocation t(11;14) (q13;32), leading to the overexpression of cyclin D1, which promotes the continuous transition between G1 and S phases of the cell cycle. Current research focuses on cycle inhibition and subsequent cellular apoptosis of these lymphomas. Among the various therapeutic strategies nucleoside analogs, such as cytarabine, and platinum compounds, such as cisplatin and oxaliplatin, cause lesions in the DNA molecule. DNA disruption promotes the activation of a number of cellular repair pathways that mediate the effects of cell cycle arrest and apoptosis, opposing the effect of cyclin D1. ATM and ATR proteins are activated by the cytotoxic effect of the aforementioned drugs, which are capable of activating p53 and Foxo3a tumor suppressors. Both of them induce cell apoptosis and cell cycle arrest through its transcriptional targets p21 and p27. FoxM1 is also involved in cell repair, but its main role is focused on cell proliferation. In the present study we have carried out an analysis of cell viability and caspase activity of two LCM cell lines, Z-138(p53 Wt) and Jeko-1 (p53 - / -), under the cytotoxic effect of the three mentioned compounds. Also, due to the absence of molecular studies of these drugs on the Z-138 cell line, we have performed Western Blot assaysto study the molecular implication of p-Foxo3a, p-FoxM1, Foxo3a, FoxM1, p53 and p27. Our results show that citotoxity of oxaliplatin is higher than cytarabine on the Z- 138 cell line and the effectiveness of cisplatin is lower than the other drugs.