Efecto de las distintas isoformas de SMS en la proliferación tumorigénica

Abstract

[spa]El glioma maligno es el tumor primario cerebral más común en adultos. A su vez, el glioblastoma es el glioma más agresivo, con una supervivencia media de entre 9 y 12 meses tras su diagnóstico porque todavía no se dispone de un tratamiento efectivo para combatirlo. Por ese motivo se están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas para tratar esta enfermedad, como por ejemplo la terapia lipídica de membrana y el ácido 2-hidroxiolecio (2OHOA). La mitad de los pacientes de glioma tratados con este fármaco han respondido al tratamiento con la paralización del desarrollo del tumor o incluso su remisión. El mecanismo de acción de este fármaco implica la activación de la enzima esfingomielina sintasa (SMS), que sintetiza esfingomielina y 1,2-diacilglicerol a partir de ceramida y fosfatidilcolina. Esto provoca un aumento del contenido de esfingomielina en las células tumorales y desencadena los cambios moleculares que restablecen la función normal de la célula. La reacción catalizada por la SMS implica la interconversión de moléculas lipídicas relacionadas en la supervivencia celular, la ceramida y el 1,2-diacilglicerol, por lo que esta enzima puede estar implicada en la regulación de la viabilidad celular. En este trabajo se estudia el efecto de la sobre-expresión de la SMS1 y la SMS2 sobre la viabilidad celular en tres líneas celulares procedentes de glioblastoma mediante una transfección transitoria. Se ha visto como la sobre-expresión de SMS1 disminuye significativamente la viabilidad de las células de glioma, por lo que puede resultar beneficiosa para el tratamiento de esta enfermedad. La sobre-expresión de SMS2 tiene efectos diferentes según la línea celular, pudiendo provocar un aumento del número de células o bien no provocar cambios en la viabilidad. La administración de 2OHOA a estas células resultó en una reducción significativa de la viabilidad, independientemente de qué isoforma de SMS sobre-expresan. Estos resultados demuestran que la SMS puede tener un papel relevante en la regulación de la proliferación de células de glioma.

[eng]Malignant glioma is the most usual type of primary brain tumor in adults. In turn, glioblastoma is the most aggressive glioma, with a median survival of 9 to 12 months after diagnosis due to the lack of any effective treatment against it. This is the reason why new therapeutic strategies are being developed with the aim to treat this disease, such as membrane lipid therapy and 2-hydroxyoleic acid (2OHOA). Approximately a half of the glioma patients treated with 2OHOA have responded to the treatment with an arrest of tumor growth or remission. The mechanism of action of this drug involves the activation of a protein named sphingomyelin synthase (SMS), which catalyzes the synthesis of sphingomyelin and 1,2-diacylglycerol from ceramide and phosphatidylcholine. This leads to an increase of sphingomyelin mass in tumor cells and triggering the molecular changes that restore normal cell function. SMS may be involved in cell viability regulations as it catalyzes the conversion of two molecules (ceramide and 1,2-diacylglycerol) related to cell survival or death induction. Here, we used a transient transfection to overexpress SMS1 or SMS2 in three human glioblastoma cell lines in order to evaluate their effects in cell viability. On the one hand, we found that overexpression of SMS1 significantly diminished cell viability in all the glioma cell lines analyzed, so it could be beneficial for glioblastoma treatment. On the other hand, overexpression of SMS2 showed different effects on cell viability depending on the cell line since two of them did not experiment any changes in cell survival while the third one significantly increased its viability. Moreover, cells overexpressing SMS1 or SMS2 treated with 2OHOA decreased their viability regardless of the SMS isoform overexpressed. These findings suggest that SMS can play an outstanding role in the regulation of glioma cell proliferation.