Alfa Sinucleina: Relevancia biológica, formación de fibras y compuestos inhibidores

Abstract

[spa] La enfermedad de Parkinson (EP) afecta al 1% de las personas mayores de 60 años. Es una enfermedad progresiva del sistema nervioso que se caracteriza por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro y por la disminución en la producción de dopamina. Además, estudios post mortem de cerebros de pacientes que han padecido la EP revelan la presencia de inclusiones neuronales conocidas como “cuerpos de Lewy” formadas principalmente por agregados insolubles de la proteína α-sinucleína (a-SIN). Aunque la causa de la EP es desconocida, se apunta a que la degeneración neuronal y la formación de cuerpos de Lewys podrían estar relacionadas con el desarrollo de la EP. La a-SIN es una proteína intraneuronal formada por 140 aminoácidos que se caracteriza por carecer de estructura secundaria en disolución acuosa. Sin embargo, cuando interacciona con micelas o vesículas adopta una estructura alfa helicoidal. Dada su relación con la EP, se han realizado diversos estudios sobre la estructura y tendencia a formar fibras de la a-SIN con la finalidad de determinar, a nivel molecular, los factores que alteran la formación de fibras y sus consecuencias en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. En este Trabajo de Fin de Máster se ha realizado una revisión bibliográfica extensa de la a-SIN, de sus características estructurales, función biológica, de los factores que alteran el proceso de agregación o de formación de fibras y de los posibles inhibidores de su agregación. En la revisión bibliográfica se ha identificado un conjunto amplio de compuestos que presentan dicha capacidad inhibidora, teniendo especial interés los antibióticos -lactámicos ya que presentan la capacidad de traspasar la barrera hematoencefálica por lo que sería plausible encontrar cantidades relevantes de este fármaco en la zona de interés. Por este motivo, en este Trabajo de Fin de Máster también se han iniciado estudios preliminares de la capacidad inhibidora de compuestos -lactámicos como son la ceftriaxona, la ceftazidima y el aztreonam sobre el proceso de formación de fibras de la a-SIN. Los resultados obtenidos indican que la ceftriaxona podría inhibir temporalmente la formación de fibras, aunque los otros compuestos carecen de dicha actividad inhibidora. Los resultados obtenidos no han permitido identificar los grupos funcionales responsables de la inhibición de la formación de fibras por lo que será necesario ampliar el espectro de compuestos para poder esclarecer cuáles son los grupos funcionales necesarios en la estructura química de los compuestos -lactámicos que les confieran capacidad inhibidora de la formación de fibras.