Efectos de las alteraciones dietéticas maternas en VA sobre el desarrollo de CC embrionarias e identificación de las vías de señalización implicadas

Abstract

[spa] Las cardiopatías congénitas (CC) consisten en alteraciones del corazón y de los grandes vasos contiguos a este, mayoritariamente provocadas por problemas durante el desarrollo embrionario. Estas afectan al 1% de los organismos nacidos vivos, y hasta un 10% si se cuentan los que mueren dentro del útero. El objetivo de este estudio es demostrar cómo afectan tanto el factor genético como el factor ambiental en la penetrancia de las CC y, además, identificar cuáles son los procesos biológicos afectados e involucrados en el desarrollo de dichos defectos cardíacos. El síndrome 22q11.2DS o síndrome de DiGeorge, es el síndrome microdelecional más frecuente en humanos (1/3000) y es una de las causas genéticas conocidas más frecuentes de CC (1.9%). Este se ha utilizado como modelo en ratas Df1 para evaluar cómo se ve afectada la penetrancia de las CC en los embriones al administrar a las madres gestantes dietas con distintos niveles de VA, para así poder observar los efectos del factor ambiental en el desarrollo de CC. Los resultados obtenidos demuestran que la dieta materna y, más específicamente la alteración de los niveles dietéticos de vitamina A (VA), son uno de los grandes moduladores de la incidencia de CC en neonatos. La suplementación (10x) de la dieta materna con VA durante la gestación, incrementa la frecuencia de defectos de arco aórtico del 29% al 52% en embriones Df1 respecto a una dieta normal, mientras que una dieta con deficiencia de VA (0x) no afecta al embrión, ya que presentan la misma frecuencia de CC (29%) que la dieta control. En el caso de embriones WT, la dieta suplementada aumenta la estadística del 4% al 8% de malformados, mientras que la dieta deficiente provoca una disminución del 4% al 0% de malformados. Además, los estudios moleculares demuestran que la suplementación de VA provoca una serie de efectos en el embrión, como: una represión general de la expresión génica; una reducción de los procesos anabólicos; menor proliferación y migración celular acompañada de un incremento en la apoptosis celular; mayor generación de estrés oxidativo acompañado de un incremento del daño en el ADN y una mayor inflamación. Todo ello implica que la probabilidad de tener descendencia con una CC depende no solo de la genética del embrión sino también de factores ambientales, como la dieta, que condicionan su desarrollo.

[eng] Congenital heart disease (CC) consists of alterations of the heart and the large vessels adjacent to it, mainly caused by problems during embryonic development. These affect 1% of organisms born alive, and up to 10% if you take those that die in utero into account. The objective of this study is to demonstrate how both the genetic factor and the environmental factor affect the penetrance of CC and, furthermore, to identify which are the biological processes affected and involved in the development of said heart defects. 4 The 22q11.2DS syndrome, or DiGeorge syndrome, is the most common microdeletion syndrome in humans (1/3000) and is one of the most commonly known genetic causes of CHD (1.9%). This has been used as a model in Df1 rats to evaluate how the penetrance of CC is affected in embryos when diets with different levels of VA are administered to pregnant mothers, to observe the effects of the environmental factor on the development of CC. The results obtained show that the maternal diet and, more specifically, the alteration of the dietary levels of vitamin A (VA), are one of the great modulators of the incidence of CC in neonates. Supplementation (10x) of the maternal diet with VA during pregnancy increases the frequency of aortic arch defects from 29% to 52% in Df1 embryos compared to a normal diet, while a diet with VA deficiency (0x) does not affects the embryo, since they have the same frequency of CC (29%) as the control diet. In the case of WT embryos, the supplemented diet increases the statistic from 4% to 8% of the malformed, while the deficient diet causes a decrease from 4% to 0% of the malformed. Furthermore, molecular studies show that VA supplementation causes a series of effects in the embryo, such as: a general repression of gene expression; a reduction in anabolic processes; less cell proliferation and migration accompanied by an increase in cell apoptosis; greater generation of oxidative stress accompanied by increased DNA damage and increased inflammation. All this implies that the probability of having offspring with CC depends not only on the genetics of the embryo but also on environmental factors, such as diet, that determine its development