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Estudio preliminar de la vía c-MET en células de tumores de estroma gastrointestinal
Submission date:
2016-01-15
Abstract:
[esp] Introducción:
Los
tumores
del
estroma
gastrointestinal
(GIST)
son
los
tumores
mesenquimales
más
frecuentes
del
tracto
gastrointestinal
y
se
caracterizan
por
una
mutación
activadora
específica
en
los
genes
que
codifican
para
los
receptores
tirosina
quinasa
(RTK),
c-‐KIT
y
PDGFR-‐α.
Aunque
los
GIST
son
inicialmente
sensibles
a
imatinib
u
otros
inhibidores
de
receptores
tirosina
quinasa,
se
desarrolla
resistencia
al
fármaco
por
lo
que
se
requiere
nuevas
estrategias
para
la
terapia.
Los
objetivos
de
este
trabajo
fueron
en
primer
lugar
realizar
una
búsqueda
de
los
antecedentes
bibliográficos
sobre
la
implicación
de
c-‐MET
en
GIST
y
en
sarcomas
de
partes
blandas
frente
a
otro
tipo
de
cánceres.
En
segundo
lugar,
evaluar
la
expresión
de
c-‐MET
(fosforilado
y
total)
en
diferentes
líneas
de
GIST
y
de
sarcomas
de
partes
blandas,
así
como
su
activación
o
inhibición
mediante
el
factor
de
crecimiento
de
hepatocitos
(HGF)
o
el
inhibidor
específico
de
c-‐MET
PHA-‐665752,
respectivamente.
Materiales
y
métodos:
Se
utilizaron
diferentes
líneas
celulares
de
GIST
y
de
sarcomas
de
partes
blandas.
Las
células
fueron
estimuladas
con
diferentes
concentraciones
de
HGF
(20
y
40
ng/ml)
durante
5
minutos
o
pretratadas
con
PHA-‐665752
1
μM
durante
1
hora
antes
de
la
activación.
La
expresión
de
c-‐MET
activado
y
total
se
determinó
mediante
inmunoblot.
Resultados
y
discusión:
Se
observó
expresión
de
c-‐MET
en
todas
las
líneas
de
GIST
y
sarcomas
de
partes
blandas
estudiadas.
Los
niveles
de
c-‐MET
activado
fueron
elevados
en
la
línea
de
leiomiosarcoma
SK-‐UT-‐1
y
la
línea
GIST
BI,
siendo
bajos
en
el
resto
de
líneas.
En
las
células
de
fibrosarcoma
HT-‐1080
y
GIST
48,
HGF
activó
c-‐MET
de
manera
dependiente
de
la
dosis.
La
activación
paralela
de
AKT
y
ERK1/2
por
HGF
indicaron
que
la
señalización
mediada
por
c-‐MET
estaba
activa.
Finalmente,
la
activación
de
c-‐MET
y
de
su
efector
AKT
por
HGF
fue
inhibida
por
el
inhibidor
de
c-‐MET,
PHA-‐665752
en
células
HT-‐1080.
Conclusión:
El
nivel
de
activación
de
c-‐MET
fue
muy
heterogéneo
en
las
distintas
líneas
de
GIST
y
sarcomas
de
partes
blandas
estudiadas,
a
pesar
de
formar
parte
del
mismo
subtipo
de
sarcomas.
La
activación
de
c-‐MET
y
de
su
vía
de
señalización
celular
en
la
línea
GIST
48
por
HGF
sugiere
su
implicación
en
la
supervivencia
de
este
tipo
de
células
tumorales
y
abre
la
posibilidad
de
considerar
a
los
inhibidores
específicos
de
c-‐MET
como
una
posible
estrategia
terapéutica
en
este
tipo
de
tumores.
[eng] Introduction.
Gastrointestinal
stromal
tumors
(GISTs)
are
the
most
frequent
mesenchymal
tumors
of
the
gastrointestinal
tract
and
are
characterized
by
specific
activating
mutation
in
genes
coding
for
the
receptor
tyrosine
kinases
(RTKs)
c-‐KIT
and
PDGFR-‐α.
Although
GISTs
are
often
initially
sensitive
to
imatinib
or
other
tyrosine
kinase
receptor
inhibitors,
resistance
generally
develops,
necessitating
new
strategies
for
therapy.
The
objectives
of
this
study
were
first
to
search
for
bibliographic
records
regarding
the
involvement
of
c-‐MET
in
GIST
and
soft
tissue
sarcomas
compared
to
other
types
of
cancers.
Secondly,
to
evaluate
the
expression
of
c-‐
MET
(phosphorylated
and
total)
in
different
lines
of
GIST
and
soft
tissue
sarcomas
as
well
as
their
activation
or
inhibition
by
hepatocyte
growth
factor
(HGF)
or
specific
inhibitor
of
c-‐MET
PHA-‐665752,
respectively.
Materials
and
methods:
Different
GIST
and
soft
tissue
sarcomas
cell
lines
were
used.
Cells
were
stimulated
with
several
concentrations
of
HGF
(20
and
40
ng/ml)
for
5
minutes
or
pre-‐treated
with
PHA-‐665752
1
μM
for
1
hour
prior
to
activation.
The
expression
of
activated
and
total
c-‐MET
was
determined
by
immunoblot.
Results
and
discussion:
c-‐MET
expression
was
observed
in
all
lines
of
GIST
and
soft
tissue
sarcomas
studied.
The
activated
c-‐MET
levels
were
high
in
SK-‐UT-‐1
leiomyosarcoma
and
GIST
BI
lines
and
low
in
the
remaining
lines.
In
the
HT-‐
1080
fibrosarcoma
and
GIST
48
cell
lines,
HGF
activated
c-‐MET
dose
dependent
manner.
Parallel
activation
of
AKT
and
ERK1/2
by
HGF
indicated
that
c-‐MET-‐mediated
signaling
was
activated.
Finally,
activation
of
c-‐MET
and
its
effector,
AKT,
by
HGF
were
inhibited
by
c-‐MET
inhibitor
PHA-‐665752
in
HT-‐1080
cells.
Conclusion:
The
c-‐
MET
activation
level
was
very
heterogeneous
in
the
different
GIST
and
soft
tissue
sarcomas
cell
lines
studied,
despite
being
part
of
the
same
subtype
of
sarcomas.
Activation
of
c-‐MET
and
its
signaling
pathway
in
GIST
48
line
by
HGF
suggests
their
involvement
in
the
survival
of
this
type
of
tumor
cells
and
shows
the
possibility
of
considering
specific
inhibitors
of
c-‐MET
as
a
potential
therapeutic
strategy
in
this
type
of
tumors.
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Bioquímica (GBIQ) [403]