[spa] La inflamación, las mutaciones de protooncogenes y supresores tumorales, la
función mitocondrial y las interacciones entre estos tres elementos son cruciales
en el desarrollo y progresión del cáncer de colon. Se sabe que mutaciones como
TP53 R273H podrían tener ganancias de función (GOF) que promoviesen la
tumorigénesis a través de la interacción con factores de transcripción
protagonistas en un ambiente inflamatorio, como NFκB.
El estudio se centró en investigar el impacto de la mutación TP53 R273H en el
cáncer de colon en el contexto de un entorno inflamatorio. Para ello, se trató con
TNFα dos líneas celulares de cáncer colorrectal: SW480 (primaria) y SW620
(metastásica), ambas con la mutación TP53 R273H y derivadas de biopsias del
mismo paciente con un año de diferencia. Se utilizaron también líneas celulares
TP53 KO derivadas de las anteriores para comparar los efectos del tratamiento
en presencia o ausencia de la p53 mutada, así como, para evaluar posibles
diferencias según el estadio del tumor. Se analizaron específicamente la vía de
transducción del TNFα vía NFκB, la función mitocondrial y su regulación, y los
marcadores de transición epitelio-mesénquima.
La mutación R273H TP53 podría mediar la reprogramación de la respuesta a la
inflamación, provocando efectos prooncogénicos en el cáncer de colon, como la
prolongación de la activación de NFκB, el aumento de la eficiencia de respiración
mitocondrial y la promoción de la migración y por tanto, en definitiva, la evolución
del tumor. Para estos efectos parece ser necesaria la activación de p53 mutante
mediante su fosforilación en la Serina 15, evento que parece producirse en las
líneas celulares primarias y no en las líneas metastásicas. Estas últimas pueden
haber perdido la capacidad de responder a señales externas como consecuencia
del estado metastásico avanzado
[cat] La inflamació, les mutacions de protooncogens i supressors tumorals, la funció
mitocondrial i les interaccions entre aquests tres elements són crucials en el
desenvolupament i progressió del càncer de còlon. Se sap que mutacions com
TP53 R273H podrien tenir guanys de funció (GOF) que promoguessin la
tumorigènesi mitjançant de la interacció amb factors de transcripció protagonistes
en un ambient inflamatori, com NFκB.
L'estudi es va centrar en investigar l'impacte de la mutació TP53 R273H en el
càncer de còlon en el context d'un entorn inflamatori. Per a això, es varen tractar
amb TNFα dues línies cel·lulars de càncer colorectal: SW480 (primària) i SW620
(metastàsica), ambdues amb la mutació TP53 R273H i derivades de biòpsies del
mateix pacient amb un any de diferència. Es van utilitzar també línies cel·lulars
TP53 KO derivades de les anteriors per comparar els efectes del tractament en
presència o absència de la p53 mutada, així com per avaluar possibles
diferències segons l'estadi del tumor. Es van analitzar específicament la via de
transducció del TNFα via NFκB, la funció mitocondrial i la seva regulació, i els
marcadors de transició epiteli-mesènquima.
La mutació R273H TP53 podria mediar la reprogramació de la resposta a la
inflamació, provocant efectes prooncogènics en el càncer de còlon, com la
prolongació de l'activació de NFκB, l'augment de l'eficiència de la respiració
mitocondrial i la promoció de la migració i per tant, en definitiva, l'evolució del
tumor. Per a aquests efectes sembla ser necessària l'activació de p53 mutada
mitjançant la seva fosforilació en la Serina 15, esdeveniment que sembla produirse
en les línies cel·lulars primàries i no en les línies metastàsiques. Aquestes
últimes poden haver perdut la capacitat de respondre a senyals externes com a
conseqüència de l'estat metastàsic avançat
[eng] Inflammation, proto-oncogenes and tumour suppressors mutations, mitochondrial
function, and the interactions among these three elements are crucial in the
development and progression of colon cancer. It is known that mutations like
TP53 R273H could have gain-of-function (GOF) effects that promote
tumorigenesis through interaction with key transcription factors in an inflammatory
environment, such as NFκB.
The study focused on investigating the impact of the TP53 R273H mutation in
colon cancer within the context of an inflammatory environment. For this purpose,
two colorectal cancer cell lines were treated with TNFα: SW480 (primary) and
SW620 (metastatic), both with the TP53 R273H mutation and derived from
biopsies of the same patient one year apart. TP53 KO cell lines derived from the
former were also used to compare the effects of treatment in the presence or
absence of mutated p53, as well as to evaluate potential differences according to
the tumour stage. Specifically, the TNFα signalling pathway via NFκB,
mitochondrial function and regulation, and epithelial-mesenchymal transition
markers were analysed.
The R273H TP53 mutation could mediate the reprogramming of the inflammatory
response, causing pro-oncogenic effects in colon cancer, such as the
prolongation of NFκB activation, increased mitochondrial respiration efficiency,
and promotion of migration, thus contributing to tumour progression. For these
effects, activation of mutant p53 through its phosphorylation at Serine 15 appears
to be necessary, an event that seems to occur in primary cell lines but not in
metastatic lines. The latter may have lost the ability to respond to external signals
as a result of the advanced metastatic state