Estudio del efecto de la mutación P53- R273H sobre la función mitocondria en el cáncer de cólon en el contexto de un ambiente inflamatorio

Abstract

[spa] La inflamación, las mutaciones de protooncogenes y supresores tumorales, la función mitocondrial y las interacciones entre estos tres elementos son cruciales en el desarrollo y progresión del cáncer de colon. Se sabe que mutaciones como TP53 R273H podrían tener ganancias de función (GOF) que promoviesen la tumorigénesis a través de la interacción con factores de transcripción protagonistas en un ambiente inflamatorio, como NFκB. El estudio se centró en investigar el impacto de la mutación TP53 R273H en el cáncer de colon en el contexto de un entorno inflamatorio. Para ello, se trató con TNFα dos líneas celulares de cáncer colorrectal: SW480 (primaria) y SW620 (metastásica), ambas con la mutación TP53 R273H y derivadas de biopsias del mismo paciente con un año de diferencia. Se utilizaron también líneas celulares TP53 KO derivadas de las anteriores para comparar los efectos del tratamiento en presencia o ausencia de la p53 mutada, así como, para evaluar posibles diferencias según el estadio del tumor. Se analizaron específicamente la vía de transducción del TNFα vía NFκB, la función mitocondrial y su regulación, y los marcadores de transición epitelio-mesénquima. La mutación R273H TP53 podría mediar la reprogramación de la respuesta a la inflamación, provocando efectos prooncogénicos en el cáncer de colon, como la prolongación de la activación de NFκB, el aumento de la eficiencia de respiración mitocondrial y la promoción de la migración y por tanto, en definitiva, la evolución del tumor. Para estos efectos parece ser necesaria la activación de p53 mutante mediante su fosforilación en la Serina 15, evento que parece producirse en las líneas celulares primarias y no en las líneas metastásicas. Estas últimas pueden haber perdido la capacidad de responder a señales externas como consecuencia del estado metastásico avanzado

[cat] La inflamació, les mutacions de protooncogens i supressors tumorals, la funció mitocondrial i les interaccions entre aquests tres elements són crucials en el desenvolupament i progressió del càncer de còlon. Se sap que mutacions com TP53 R273H podrien tenir guanys de funció (GOF) que promoguessin la tumorigènesi mitjançant de la interacció amb factors de transcripció protagonistes en un ambient inflamatori, com NFκB. L'estudi es va centrar en investigar l'impacte de la mutació TP53 R273H en el càncer de còlon en el context d'un entorn inflamatori. Per a això, es varen tractar amb TNFα dues línies cel·lulars de càncer colorectal: SW480 (primària) i SW620 (metastàsica), ambdues amb la mutació TP53 R273H i derivades de biòpsies del mateix pacient amb un any de diferència. Es van utilitzar també línies cel·lulars TP53 KO derivades de les anteriors per comparar els efectes del tractament en presència o absència de la p53 mutada, així com per avaluar possibles diferències segons l'estadi del tumor. Es van analitzar específicament la via de transducció del TNFα via NFκB, la funció mitocondrial i la seva regulació, i els marcadors de transició epiteli-mesènquima. La mutació R273H TP53 podria mediar la reprogramació de la resposta a la inflamació, provocant efectes prooncogènics en el càncer de còlon, com la prolongació de l'activació de NFκB, l'augment de l'eficiència de la respiració mitocondrial i la promoció de la migració i per tant, en definitiva, l'evolució del tumor. Per a aquests efectes sembla ser necessària l'activació de p53 mutada mitjançant la seva fosforilació en la Serina 15, esdeveniment que sembla produirse en les línies cel·lulars primàries i no en les línies metastàsiques. Aquestes últimes poden haver perdut la capacitat de respondre a senyals externes com a conseqüència de l'estat metastàsic avançat

[eng] Inflammation, proto-oncogenes and tumour suppressors mutations, mitochondrial function, and the interactions among these three elements are crucial in the development and progression of colon cancer. It is known that mutations like TP53 R273H could have gain-of-function (GOF) effects that promote tumorigenesis through interaction with key transcription factors in an inflammatory environment, such as NFκB. The study focused on investigating the impact of the TP53 R273H mutation in colon cancer within the context of an inflammatory environment. For this purpose, two colorectal cancer cell lines were treated with TNFα: SW480 (primary) and SW620 (metastatic), both with the TP53 R273H mutation and derived from biopsies of the same patient one year apart. TP53 KO cell lines derived from the former were also used to compare the effects of treatment in the presence or absence of mutated p53, as well as to evaluate potential differences according to the tumour stage. Specifically, the TNFα signalling pathway via NFκB, mitochondrial function and regulation, and epithelial-mesenchymal transition markers were analysed. The R273H TP53 mutation could mediate the reprogramming of the inflammatory response, causing pro-oncogenic effects in colon cancer, such as the prolongation of NFκB activation, increased mitochondrial respiration efficiency, and promotion of migration, thus contributing to tumour progression. For these effects, activation of mutant p53 through its phosphorylation at Serine 15 appears to be necessary, an event that seems to occur in primary cell lines but not in metastatic lines. The latter may have lost the ability to respond to external signals as a result of the advanced metastatic state